(UL)
-
Načrtovanje in sinteza himernih razgrajevalcev monoamin oksidaze A s piperidinskim in piperazinskim distančnikom = Design and synthesis of monoamine oxidase A proteolysis targeting chimeras with piperidine and piperazine linker : Uniform Master's Study Programme PharmacyDobnik, GašperSpremembe v aktivnosti oziroma izražanju proteinov so povezane s patologijo številnih bolezni, kot so nevrodegenerativne bolezni in rakava obolenja (npr. rak prostate in rak dojke). Marsikateri ... proteini so lahko zahtevna tarča za terapijo s klasičnimi majhnimi molekulami, ki so trenutno na trgu, zato poteka intenziven razvoj novih terapevtskih pristopov, kot so himerni razgrajevalci (angl. proteolysis targeting chimeras, PROTAC). Le-ti katalitsko odstranjujejo tarčne proteine, kar omogoča nižje odmerke in razširi nabor potencialnih tarčnih proteinov. Tekom magistrske naloge smo se osredotočili na encim monoamin oksidazo A (MAO-A), ki je v centralnem živčnem sistemu odgovorna za razgradnjo nevrotransmiterjev, posledično igra pomembno vlogo v nastanku in razvoju mentalnih motenj (depresija) in nevrodegenerativnih bolezni, študije pa so potrdile tudi njeno vlogo pri progresiji raka prostate. Na osnovi strukture harmina, selektivnega zaviralca MAO-A, smo načrtovali himerne razgrajevalce s pomalidomidom, kot distančnik pa smo uvajali različne fleksibilne in rigidne elemente. Sintezo smo pričeli s pripravo distančnika: na eni strani smo amin zaščitili v obliki terc-butiloksikarbonilne zaščitene skupine, na drugi strani pa smo pripravili alkil halid. Tako pripravljen distančnik smo v reakciji O-alkiliranja pripeli na molekulo desmetilharmina, nato smo z acidolizo odstranili zaščitno skupino na aminu, z nukleofilno aromatsko substitucijo pa vpeljali še 4-fluorotalidomid in tako pripravili končni heterobifunkcionalni ligand. Izolacija produktov posameznih reakcij je potekala z normalnofazno in reverznofazno kolonsko kromatografijo. Tekom sinteze smo pomembnim vmesnim in končnim ligandom identiteto potrdili z jedrsko magnetno resonanco in masno spektrometrijo, za končne ligande pa smo dodatno določili še čistost s tekočinsko kromatografijo ultra-visoke ločljivosti. Uspešno smo sintetizirali dve molekuli s fleksibilnima distančnikoma in štiri z rigidnimi, za katere smo z biokemijskim testiranjem potrdili, da zavrejo encimsko aktivnost MAO-A. Najmočnejši zaviralec je bila spojina z n-butilnim distančnikom, katerih aktivnost je bila primerljiva s harminom. Rigidni distančniki so bili šibkejši zaviralci MAO-A, kar nakazuje manj ugodno vezavo v aktivno mesto MAO-A.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [G. Dobnik], 2024Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 194013955
Author
Dobnik, Gašper
Other authors
Knez, Damijan, farmacevt
Topics
Nevrodegenerativne bolezni |
Rak (medicina) |
Prostata |
himerni razgrajevalci |
monoamin oksidaza |
rak prostate |
rigidni distančniki
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica emšf 616 DOBNIK GAŠPER Načrtovanje 1376 IN: 0018130 |
available - reading room |
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Dobnik, Gašper | |
Knez, Damijan, farmacevt | 36438 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: