Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
-
Sinteza in vrednotenje derivatov para-kumarne kisline kot selektivnih zaviralcev monoamin oksidaze B = Synthesis and evaluation of para-coumaric acid derivatives as selective monoamine oxidase B inhibitors : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program FarmacijaPoherc, LauraMonoamin oksidaza (MAO) je encim odgovoren za oksidativno deaminacijo endogenih aminov in nevrotransmitorjev. Poznamo dve izoobliki MAO – MAO-A in B, pri čemer se zaviralci MAO-A uporabljajo kot ... antidepresivi, MAO-B pa je uveljavljena terapevtska tarča za Parkinsonovo bolezen (PB). Za zdravljenje slednje so trenutno registrirani trije zaviralci MAO-B: ireverzibilna selegilin in razagilin ter reverzibilni zaviralec safinamid, v fazi predkliničnih raziskav pa je še reverzibilen zaviralec KDS2010. MAO-B posreduje tudi pri povečani sintezi γ-aminobutirne kisline (GABA) in nastanku vodikovega peroksida (H2O2) v reaktivnih astrocitih, kjer obe substanci zavirata normalno delovanje dopaminskih nevronov in pospešujeta njihovo propadanje. Zaviralci MAO-B zmanjšajo reaktivno astrogliozo in obnovijo dopaminergično nevronsko aktivnost ter tako ublažijo simptome PB. Cilj magistrske naloge je bila postavitev sintezne poti za resintezo spojine zadetka ter sinteza in vrednotenje analogov le-te. Raziskali smo vpliv meta in para substitucije na centralnem fenilnem obroču ter vpliv različnih substituentov (aminov/estrov) na zaviranje hMAO-B. Izhodišče za delo je bila spojina zadetek, ki je bila identificirana z virtualnim rešetanjem na osnovi liganda – ciklopropilamid, ki zavira humano (h)MAO-B z IC50 vrednostjo 0,034 ± 0,001 µM. Pri sintezi derivatov smo izhajali iz para- oziroma meta-kumarne kisline, kjer smo po uvedbi estra in pripravi O-benzil etra izvedli Johnson-Corey–Chaykovsky ciklopropanacijo z uporabo žveplovega ilida, ki smo ga pripravili in situ iz trimetilsulfoksonijevega oksida v prisotnosti močne baze – natrijevega hidrida. Zaradi težav s hidrolizo estra pod pogoji ciklopropanacije smo prilagodili sintezni postopek in ciklopropanacijo izvedli tudi na primarnem N-metilamidu. Z 21 izoliranimi in očiščenimi ciklopropanamidi ter derivati kumarne kisline smo izvedli biokemijsko testiranje, pri čemer je deset spojin selektivno zaviralo hMAO-B. Najmočnejši zaviralec hMAO-B je bil N-metilamid para-kumarne kisline 8 z IC50 vrednostjo 0,025 ± 0,001 µM. Med močnejšimi zaviralci so bile še spojine 4 (IC50 = 1,617 ± 0,057 µM), 10 (IC50 = 1,390 ± 0,055 µM) in 12 (IC50 = 4,439 ± 0,205 µM). Pregled odnosa med strukturo in delovanjem je pokazal: i) para substituirani derivati so močnejši zaviralci MAO-B kot meta substituirani analogi, ii) amidi so močnejši zaviralci od estrov in iii) uvedba strukturno večjih substituentov (benzil, terc-butil) povzroči izgubo zaviralnega delovanja. Kemijski prostor ciklopropanamidov na osnovi kumarne kisline je še precej neraziskan, zato bi nadaljnji koraki raziskave obsegali pripravo dodatnih analogov ob podpori računalniških pristopov načrtovanja, s čimer bi lahko odkrili še močnejše zaviralce hMAO-B.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [L. Poherc], 2022Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 124687875
Avtor
Poherc, Laura
Drugi avtorji
Knez, Damijan, farmacevt
Teme
Encimi |
ciklopropilamid |
Johnson–Corey–Chaykovsky ciklopropanacija |
kumarna kislina |
monoamin oksidaza B |
zaviralci monoamin oksidaze B
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Signatura – lokacija, inventarna št. ... |
Status izvoda | Rezervacija |
---|---|---|
Knjižnica emšf 615.3 POHERC LAURA Sinteza 0000001160 IN: 0017448 Knjižnica emšf 615.3 POHERC LAURA Sinteza 1160 IN: 0017448 |
prosto - za čitalnico
|
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Poherc, Laura | ![]() |
Knez, Damijan, farmacevt | 36438 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: