NUK - logo
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Sinteza substituiranih 1H-indazolov in 1H-indolov kot potencialnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II▫$alfa▫$
    Ocepek, Maša
    Rak je bolezen, ki globalno predstavlja velik zdravstveni izziv. Med uveljavljene tarče za zdravljenje rakavih obolenj sodijo tudi encimi družine DNA topoizomeraz. V nalogi smo se osredotočili na ... človeško DNA topoizomerazo II[alfa] (topo II[alfa]), ki ima vlogo pri podvajanju DNA in je bolj izražena v hitro delečih se celicah, tudi rakavih. Naš cilj je bil zavreti delovanje topo II[alfa] z ustavitvijo katalitičnega cikla preko vezave spojin na tarčno vezavno mesto ATP na N-terminalni domeni encima. S pomočjo dveh predhodno odkritih substituiranih 1H-indazolov, ki sta pokazala dobro zaviralno aktivnost na topo II[alfa] (izhodni spojini I in V), smo v nalogi sintetizirali nove analoge, da bi razširili poznavanje povezave med strukturo in delovanjem (SAR) tega razreda spojin. V prvi stopnji smo sintetizirali 6 analogov izhodnih spojin I in V. V nadaljevanju smo z namenom, da bi ovrednotili vlogo 1H-indazola v potencialnih inhibitorjih topo II[alfa], le-tega zamenjali z 1H-indolom. Pri sintezi smo uporabili dve 1H-indol karboksilni kislini z različnima lokacijama karboksilne skupine. Tako smo sintetizirali 9 novih spojin 7-15. Za razširitev poznavanja SAR smo pridobili še 9 komercialno dostopnih 1H-indazolov 16-24. Vsem sintetiziranim spojinam smo potrdili strukturo s pomočjo spektroskopskih metod in jim določili fizikalno kemijske lastnosti. Vsem spojinam smo z uporabo HTS relaksacijskega testa ovrednotili še biološko aktivnost na topo II[alfa]. V skupini novo sintetiziranih 1H-indazolnih spojin smo pri treh spojinah zaznali šibko zaviranje topo II[alfa], in sicer največjo pri spojini 3 (RA(250[mikro]M)= 69). Pri komercialno pridobljenih 1H-indazolih smo zaznali šibko zaviranje pri treh spojinah 20 (RA(250[mikro]M)= 74 %) ter 17 in 21. Tako z uvedenimi spremembami nismo izboljšali zaviralne aktivnosti 1H-indazolov v primerjavi z izhodnima spojinama I in V. V skupini sintetiziranih 1H-indolov smo zaznali šibko aktivnost pri štirih spojinah, 9 (RA(250[mikro]M)= 71 %), 15 (RA(250[mikro]M)=76 %), 8, in 13. Tako smo odkrili tudi štiri nove šibke 1H indolne zaviralce topo II[alfa]. Za dva 1H-indazola 3 in 20, ki sta pokazala šibko zaviralno aktivnost, smo računsko ovrednotili tudi vezavo v tarčno vezavno mesto za ATP z uporabo metode molekulskega sidranja. V nalogi smo tako poleg sinteze novih spojin pridobili tudi pomembne SAR informacije o substituiranih 1H-indazolih in 1H-indolih kot potencialnih zaviralcih topo II[alfa], ki bodo služile za nadaljnji razvoj te skupine spojin do novih protirakavih učinkovin.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Ocepek], 2020
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 28156419

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=119634

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
mind 0000000543 OCEPEK MAŠA Sinteza 0000000184
IN: 0016686 Knjižnica
mind 543 OCEPEK MAŠA Sinteza 184
IN: 0016686 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico