Načrtovanje in sinteza mimetikov aminokislinskega zaporedja D-PheProArg kot potencialnih inhibitorjev trombina = Design and synthesis of D-PheProArg Tripeptidomimetics as potential thrombin inhibitors : doktorsko delo
Breznik, Matej, farmacevt
Povzetek: V okviru doktorskega dela smo pripravili mimetike aminokislinskega zaporedja D-PheProArg z zamenjavo posamezne ali več aminokislin z namenom priprave potencialnih aktivnih in selektivnih ...inhibitorjev trombina. Pokazali smo, da 6-amino substituiran aminokinazolinski skelet ni primerna zamenjava za arginin. Za zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule smo ugotovili, da konformacijsko manj togi gradniki, kot so L-valin, glicin in substituirani dimetil 2-metil-2[2-nitrofenil]oksi]propandioati, niso dobra zamenjava. Za ugodno zamenjavo prolina v centralnem-P2 delu molekule pa se je pokazal benzoksazinonski skelet, ki smo ga poljubno substituirali na mestih 2, 4, 6 in 7. Pri tem smo ugotovili, da je najugodnejsa sočasna substitucija benzoksazinonskega skeleta na mestu 4 in mestu 6 ali 7. Inhibitorji, ki imajo tako substituiran benzoksazinonski skelet v centralnem delu molekule, imajo konstante inhibicije Ki v območju 13-30 M, vendar imajo relativno nizko selektivnost glede na tripsin. Razporeditev skupin v P3 delu molekule je za vezavo odločujoča, kar pokaze poskus zamenjave D-fenilalanina z benzoksazinonskim skeletom. Enantiomerno čista (2S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina je dobra zamenjava za fenilalanin (Ki=27 M), če pa fenilalanin zamenjamo z racematom se aktivnost zmanjsa (Ki>65 M). Za pripravo diastereoizomerno èistih mimetikov tripeptida D-PheProArg smo razvili in objavili stereoselektivno sintezo enantiomerno čistih (R)- in (S)-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilnih kislin, -karboksilatov in -karboksamidov. Pri umesšanju potencialnega inhibitorja v aktivno mesto trombina je odločujoča konformacija peptidne vezi prolina, saj se prolin umešča pod triptofan, ki zapira vhod v selektivnostni zep trombina. Z rentgensko strukturno analizo kristalov in 2D NMR konformacijsko analizo obeh diastereoizomerov fenilmetil (2S)-1-š(-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-il)karbonilđ- 2-pi rolidinkarboksilata ter 2D NMR konformacijsko analizo diastereoizomerno èistega fenilmetil (2S)-1-š(2S)-2-metil-2-š (4-metil-2-nitrofenil) oksiđ -3- (metiloksi) -3-okso-propanoilđ-2-pirolidin-karboksilata smo dokazali, da (2R)-2-metil-2-š(4-metil-2-nitrofenil)oksiđ-3-(metiloksi)-3-oksopropanojska kislina in (2R)-2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-2-karboksilna kislina prisilita peptidno vez prolina v trans konformacijo. Pokazali smo, da stereokemija na prolinu predhodnem asimetričnem centru odloča o konformaciji peptidne vezi prolina in da je tudi na tak način možno vplivati na na cis-trans izomerizacijo in konformacijo peptidne vezi prolina, v kateri sodeluje obročni dušik.
Vrsta gradiva - disertacija
; neleposlovje za odrasle
Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Breznik], 2000
GS II 0000522835 glavno skladišče
GS II 522835 glavno skladišče
prosto - za čitalnico
Vnos na polico
Dodajanje gradiva na polico je uspelo.
Dodajanje gradiva na polico je spodletelo.
Dodajanje gradiva na polico ni bilo potrebno.
Bibliografsko gradivo je bilo uspešno dodano na polico.
Dodajanje bibliografskega gradiva na polico ni uspelo.
Gradivo je že na polici.
Trajna povezava
URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto
Faktor vpliva
Izdaja
Kategorija
Razvrstitev
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Izberite knjižnično izkaznico:
Baze podatkov,
v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov
Področje
Leto
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev
Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Citiranje
Funkcionalnost trenutno ni na voljo. Prosimo, poskusite kasneje.
Naročanje gradiva za izposojo v čitalnice
Naročanje kopij člankov
Urnik dostave gradiva z oznako DS v signaturi