Résumé: De nombreuses données indiquent que l’analgésie placebo est sous-tendue par la mise en jeu des systèmes opioïdes endogènes. Premièrement, la naloxone, un antagoniste des récepteurs des ...opioïdes, est capable de bloquer la réponse analgésique placebo, qu’il s’agisse d’une douleur surenant dans un contexte clinique ou d’une douleur expérimentale. Deuxièmement le proglumide, un antagoniste des récepteurs de la cholécystokinine (CCK), dont les propriétés anti-opioïdes sont bien établies, potentialise l’analgésie placebo vis-à-vis des douleurs postopératoires, et des douleurs expérimentales induites par une ischémie du bras. Troisièmement, une étude en imagerie cérébrale a montré que l’analgésie provoquée par les opioïdes et l’analgésie placebo activent exactement les mêmes régions du cerveau. Les opioïdes endogènes sollicités par un placebo agissent non seulement sur les mécanismes de la douleur mais aussi sur les centres respiratoires. En outre, nous avons établi récement que l’analgésie placebo vis-à-vis de stimulations nociceptive tant phasiques que toniques s’accompagnait d’une réduction de la fréquence cardiaque. La naloxone bloque complètement et l’analgésie placebo et la réduction concomitante de la fréquence cardiaque. L’ensemble de ces données suggèrent que les systèmes opioïdes endogènes activés par un placebo sont capables d’affectur, directement ou non, diverses fonctions, comme les processus douloureux, la respiration et le système cardiovasculaire. La mise en jeu de substances endogènes par les placebos survient également dans d’autres situations pathologiques, comme les troubles moteurs.
Summary: Several lines of evidence indicate that placebo analgesia is mediated by the endogenous opioid systems. First, the opiate antagonist, naloxone, is capable-of blocking the placebo analgesic response, both in clinical and experimental pain. Second, on the basis of the anti-opioid action of cholecystokinin (CCK), the CCK-antagonist, proglumide, has been shown to potentiate placebo analgesia in both postoperative and experimentally-induced ischemic arm pain: Third, a brain imaging study has shown that opioid analgesia and placebo analgesia activate the very same regions of the brain. The placebo-activated endogenous opioids have been shown to act not only on pain mechanisms, but also on the respiratory centers. In addition, in a recent work we found that the placebo analgesic response to both phasic and tonic noxious stimuli was accompanied by reduced heart rate responses. Naloxone completely antagonizes both placebo analgesia and the concomitant reduced heart rate responses. All these findings suggest that placebo-activated endogenous opioid systems are capable of affecting, either directly or indirectly, different body functions, such as pain processing, the pattern of respiration, and the cardiovascular system. The activation of endogenous substances by placebos also occurs in other pathological conditions, like motor disorders.
Genetic studies in medicine exploited age of onset as a criterion to delineate subgroups of illness. Bipolar patients stratified with this criterion were shown to share clinical characteristics and ...patterns of inheritance of illness. The molecular mechanisms driving the biological clock in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus may play a role in mood disorders. A single nucleotide polymorphism (SNP) (−50 T/C) falling into the effective promoter region (nt −171 to +29) of the gene coding for glycogen synthase kinase 3-β (GSK3-β) has been identified. GSK3-β codes for an enzyme which is a target for the action of lithium and which is also known to regulate circadian rhythms in Drosophila. We studied the effect of this polymorphism on the age at onset of bipolar disorder type I. A homogeneous sample of 185 Italian patients affected by bipolar disorder was genotyped. Age at onset was retrospectively ascertained with best estimation procedures. No association was detected between GSK3-β −50 T/C SNP and the presence of bipolar illness. Homozygotes for the wild variant (T/T) showed an earlier age at onset than carriers of the mutant allele (
F=5.53, d.f.=2,182,
P=0.0047). Results warrant interest for the variants of genes pertaining to the molecular clock as possible endophenotypes of bipolar disorder, but caution ought to be taken in interpreting these preliminary results and future replication studies must be awaited.
The importance of donor-recipient human leukocyte antigen (HLA)-DPB1 matching for the clinical outcome of unrelated hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is controversial. We have previously ...described an algorithm for nonpermissive HLA-DPB1 disparities involving HLA-DPB1*0901,*1001,*1701,*0301,*1401,*4501, based on T-cell alloreactivity patterns. By revisiting the immunogenicity of HLA-DPB1*02, a modified algorithm was developed and retrospectively tested in 621 unrelated HSCTs facilitated through the Italian Registry for oncohematologic adult patients. The modified algorithm proved to be markedly more predictive of outcome than the original one, with significantly higher Kaplan-Meier probabilities of 2-year survival in permissive compared with nonpermissive transplantations (55% vs 39%, P = .005). This was the result of increased adjusted hazards of nonrelapse mortality (hazard ratio HR = 1.74; confidence interval CI, 1.19-2.53; P = .004) but not of relapse (HR = 1.02; CI, 0.73-1.42; P = .92). The increase in the hazards of overall mortality by nonpermissive HLA-DPB1 disparity was similar in 10 of 10 (HR = 2.12; CI, 1.23-3.64; P = .006) and 9 of 10 allele-matched transplantations (HR = 2.21; CI, 1.28-3.80; P = .004), both in early-stage and in advanced-stage disease. These data call for revisiting current HLA matching strategies for unrelated HSCT, suggesting that searches should be directed up-front toward identification of HLA-DPB1 permissive, 10 of 10 or 9 of 10 matched donors.
Background. Posterolateral thoracotomy can produce stretching of/or damage to the intercostal nerves and their branches. To assess intercostal nerve impairment after operation, we measured the ...superficial abdominal reflexes, which are mediated, at least in part, by the most inferior intercostal nerves.
Methods. Using electrophysiologic techniques, we made recordings from the left and right abdominal walls to study the responses evoked by mechanical stimulation of the skin after operation. In addition, we assessed postoperative pain intensity according to a numeric rating scale and recorded postoperative opioid dose.
Results. We found that the patients with complete disappearance of the superficial abdominal reflexes experienced more severe postoperative pain than those in whom the reflexes were maintained. Moreover, opioid treatment was less effective in the patients with no reflexes postoperatively.
Conclusions. Our findings show a strict correlation between pain intensity after posterolateral thoracotomy and absence of abdominal reflexes. We suggest that the higher pain intensity together with the absence of reflexes may be due to intercostal nerve impairment, be it anatomic or functional, and thus to a larger neuropathic component of postoperative pain. This finding may be used as a predictor of patients with high analgesic requirements.
We have identified a t(8;9)(p21-23;p23-24) in seven male patients (mean age 50, range 32-74) with diverse hematologic malignancies and clinical outcomes: atypical chronic myeloid leukemia/chronic ...eosinophilic leukemia (n = 5), secondary acute myeloid leukemia (n = 1), and pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia (n = 1). Initial fluorescence in situ hybridization studies of one patient indicated that the nonreceptor tyrosine kinase Janus-activated kinase 2 (JAK2) at 9p24 was disrupted. Rapid amplification of cDNA ends-PCR identified the 8p22 partner gene as human autoantigen pericentriolar material (PCM1), a gene encoding a large centrosomal protein with multiple coiled-coil domains. Reverse transcription-PCR and fluorescence in situ hybridization confirmed the fusion in this case and also identified PCM1-JAK2 in the six other t(8;9) patients. The breakpoints were variable in both genes, but in all cases the chimeric mRNA is predicted to encode a protein that retains several of the predicted coiled-coil domains from PCM1 and the entire tyrosine kinase domain of JAK2. Reciprocal JAK2-PCM1 mRNA was not detected in any patient. We conclude that human autoantigen pericentriolar material (PCM1)-JAK2 is a novel, recurrent fusion gene in hematologic malignancies. Patients with PCM1-JAK2 disease are attractive candidates for targeted signal transduction therapy.
Le lupus érythémateux systémique est une maladie très hétérogène associée habituellement à une activation de la voie des interférons de type I et à la présence d’auto-anticorps ciblant des ...auto-antigènes nucléaires. L’existence de formes familiales y compris chez des jumeaux monozygotes suggèrent une composante héréditaire majeure, concordante avec la description de quelques formes monogéniques. Les Toll-like récepteurs (TLRs) sont une famille de récepteurs immunitaires qui reconnaissent des motifs microbiens conservés et entraînent une réponse immunitaire innée et adaptative. Parmi les TLRs, TLR7, qui reconnaît les acides nucléiques viraux mais aussi du soi, a été particulièrement impliqué dans la physiopathologie du lupus. En effet, la surexpression de TLR7 suffit à entraîner une maladie lupique dans des modèles murins. De plus, des mutations hétérozygotes gain de fonction (GOF) du gène TLR7 (situé sur le chromosome X) ont été décrites récemment comme une cause de lupus monogénique chez l’homme. Nous décrivons dans ce travail deux nouvelles mutations de TLR7 qui élargissent le spectre clinique du phénotype.
Le cas index de la première famille (F1.P1) était une fille qui a développé à 4ans un tableau de lupus avec une fièvre, un rash malaire, une anémie, une lymphopénie et une glomérulonéphrite classe III/IV associées à des anticorps antinucléaires (AAN) avec présence d’anti-ADN, d’anticorps anti-phospholipides et une hypocomplémentémie C3/C4. Elle a, de manière plus atypique, présenté un tableau de vascularite cérébrale avec ischémies cérébrales et calcifications cérébrales diffuses. Malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle est décédée à l’âge de 17ans d’un infarctus du myocarde. Le frère de F1.P1 a présenté à l’âge de 2jours une épilepsie réfractaire révélant des calcifications des noyaux gris centraux. Une fièvre associée à des poussées d’éruptions cutanées et une lymphopénie sont ensuite apparues et ont bien répondu à un traitement immunosuppresseur comprenant du ruxolitinib. Le bilan auto-immun était négatif. La mère des deux enfants a développé à 12ans un rash malaire avec AAN positifs puis a présenté à 24ans un épisode de purpura thrombopénique immunologique (PTI), et une thrombose artérielle étendue du membre inférieur droit à 44ans (malgré l’absence d’anticorps anti-phospholipides). Les trois membres de la famille étaient porteurs de la mutation F507S (c.1520 T>C) dans le gène TLR7.
La deuxième famille était composée d’une seule fille (F2.P1) qui a développé à l’âge de 1 an un PTI et une anémie hémolytique auto-immune (syndrome d’Evans). Une IRM cérébrale, réalisée à l’âge de 8ans devant un retard de développement, retrouvait de nombreux hypersignaux corticaux et sous corticaux. À 10ans, du fait du caractère réfractaire de l’anémie et de la thrombopénie malgré de nombreux traitements immunosuppresseurs, elle a reçu une allogreffe de moelle osseuse d’un donneur phéno-identique. L’évolution hématologique a été favorable au décours de la greffe mais la leuco-encéphalopathie a continué à progresser sur les IRM. La patiente était porteuse de la substitution L528I (c.1582C>A) survenue de manière de novo dans le gène TLR7.
Les analyses fonctionnelles réalisées dans un modèle cellulaire ont montré un mécanisme gain de fonction pour les deux variants (F507S et L528I) au même niveau qu’un mutant GOF TLR7 déjà publié (F507L). La modélisation de la structure protéique de TLR7 a montré que tous les variants étaient situés au niveau de l’interface d’homo-dimérisation de TLR7, et que l’effet du variant L528I était prédit comme le plus élevé sur la capacité de dimérisation de TLR7. Etant donné que l’homo-dimérisation de TLR7 est nécessaire pour l’activation de son signal, il est probable que la perturbation de cette interface entraîne l’effet GOF que nous observons.
Nous rapportons ici deux nouvelles mutations de TLR7 encore jamais décrites. Bien que les mutations de TLR7 soient principalement associées à des phénotypes de lupus, nous décrivons ici un spectre clinique plus élargi, avec atteinte neuro-inflammatoire atypique pour des lupus et la possible absence d’auto-immunité lupique. De plus, nous décrivons pour la première fois la possibilité que des hommes hémizygotes soient atteints. Enfin, ce travail souligne l’importance de l’homo-dimérisation de TLR7 pour la régulation de son activité.
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