Objectifs L’effet prolifératif des xéno-estrogènes sur les cellules cancéreuses humaines est souvent extrapolé en première intention sur celui du 17β-estradiol (E2). Cette approximation a été ...analysée en utilisant le modèle du cancer germinal testiculaire, pour lequel l’estrogéno-dépendance a été clairement démontrée, impliquant deux récepteurs (ERβ et GPR30), mais non ERα. Matériel et méthodes Étude de la prolifération cellulaire in vitro (lignée séminomateuse humaine JKT-1) induites par des doses croissantes de E2, bisphénol A (BPA), atrazine, DDE (métabolite du DDT), diethylstilbestrol (DES) et zéaralénone (mycotoxine), avec ou sans antagonistes spécifiques de ERβ (ICI-182780) ou GPR30 (G15). Résultats Dans ce modèle n’exprimant pas ERα, le DES et le DDE reproduisent l’effet suppresseur tumoral de E2 via un mécanisme impliquant ERβ, neutralisé par ICI-182780. La zéaralénone exerce un effet promoteur médié par GPR30, de manière similaire au BPA car inhibé par G15. L’atrazine reproduit l’effet inhibiteur de E2 sur la prolifération cellulaire mais via GPR30, comme pour le BPA. Cet effet inverse est dû au recrutement de voies de signalisation différentes et à un probable cross-talk entre GPR30 et ERβ. Discussion Ces résultats indiquent qu’au sein d’un même modèle cellulaire, des perturbateurs endocriniens estrogéno-mimétiques n’induisent pas le même effet qu’E2 sur la prolifération cellulaire en raison : – de plusieurs récepteurs aux estrogènes ; – du recrutement de voies de signalisation différentes ; – de la possibilité de cross-talk entre récepteurs aux estrogènes. Ceci illustre les difficultés pour prédire l’effet toxique d’une substance organique à priori, sur sa seule structure chimique.
The gastrointestinal tract transports the food bolus by peristalsis. Gut motility starts at an early age in the developing embryo, well before it is required for nutrition of the organism. We present ...a comprehensive kinematic study of the emergence and physiological development of gut motility in all regions of the lower digestive tract of the chicken embryo from embryonic days E5 through E9. We characterized motility emergence time, propagation patterns, speed, frequency and amplitude of peristalsis waves. We found that the emergence of an uninterrupted circular ring of smooth muscle correlated with the appearance of propagative contractile waves, at E6 in the hindgut and midgut, and at E9 in the caecal appendix. We show that peristalsis at these stages is critically dependent on calcium and is not mediated by neurons as gut motility is insensitive to tetrodotoxin and takes place in the hindgut in the absence of neurons. We further demonstrate that motility also matures in ex-vivo organ culture. We compare our results to existing literature on zebrafish, mouse and human motility development, and discuss their chronological relationship with other major developmental events occurring in the chicken embryonic gut at these stages. Our work sets a baseline for further investigations of motility development in this important animal model.
Objectif Comparer les représentations des hypoglycémies de patients diabétiques de type 1 (DT1) et de leurs diabétologues ; analyser les facteurs associés aux seuils de perception de l’hypoglycémie ...diurne (HD) et nocturne (HN). Patients et méthodes Enquête observationnelle, transversale, menée en France auprès de 497 patients DT1 âgés de plus de 12 ans, suivis par 118 diabétologues. La concordance entre médecins et patients était évaluée par le coefficient de corrélation intraclasse (CCI) et celui de Gwet (CG). Résultats La concordance entre patients et médecins pour la fréquence des hypoglycémies était bonne pour les hypoglycémies sévères (CG : 0,61 et 0,72 pour les HD et les HN) mais faible pour l’ensemble des hypoglycémies modérées (CCI : 0,44 et 0,40 respectivement). La moitié des patients pensaient que les hypoglycémies étaient toujours symptomatiques. L’hypoglycémie peut être asymptomatique pour 94 % des médecins et 39 % des patients. Les symptômes des hypoglycémies évoluaient avec l’âge et la durée du diabète (moins de tremblements ou de sudation excessive, davantage d’anxiété). Le seuil de perception de l’HD et l’HN diminuait significativement avec l’âge (P < 0,001) mais n’était influencé ni par le niveau d’études, ni par le niveau d’HbA1c (HD : p = 0,09 ; HN : p = 0,67). Ajusté sur l’âge, l’ancienneté du diabète n’avait plus d’influence sur le seuil de perception des HD (p = 0,49) ou des HN (p = 0,22). Le seuil de perception de l’HD était supposé plus élevé par les médecins que par les patients (0,61 ± 0,13 vs 0,58 ± 0,12 g/L ; p = 0,001) et similaire entre les deux groupes en ce qui concerne le seuil d’HN (0,55 ± 0,13 vs 0,54 ± 0,10 g/L ; p = 0,25). Conclusion Médecins et patients diabétiques de type 1 ne s’accordent pas suffisamment sur la symptomatologie et la fréquence des hypoglycémies non sévères, ni sur le seuil de perception des hypoglycémies diurnes. Un renforcement de l’éducation dans le domaine de l’hypoglycémie parait souhaitable, en particulier lorsque l’âge avance.
Introduction Les étiologies des hyperparathyroïdies primitives (HPTHP) sont dominées par les adénomes parathyroïdiens ou l’hyperplasie des 4 glandes, le carcinome parathyroïdien étant une éventualité ...rare dont le spectre phénotypique est souvent mal connu. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente opérée d’un volumineux nodule hyperplasique de la loge thyroïdienne gauche découvert devant une HPTHP (calcémie 2,98 mmol/L ; PTH 306 ng/L) et pour lequel l’histologie était en faveur d’une hyperplasie parathyroïdienne. Quinze ans plus tard, à l’âge de 91 ans, elle est réshospitalisée pour hypercalcémie maligne (3,48 mmol/L) par HPTHP (phosphates 0,56 mmol/L ; PTH 1015 ng/L ; vitamine D normale) révélée par un tableau digestif aigu (vomissements, douleurs) et une altération de l’état général associés à une ostéite fibro-kystique (déminéralisation diffuse, lacunes diffuses et tumeurs brunes). Le bilan réalisé a montré une masse cervicale droite calcifiée de 30 mm associée à des adénomégalies du secteur central, une adénopathie médiastinale supérieure ainsi que deux nodules pulmonaire et surrénalien d’allure métastatique, évoquant le diagnostic de carcinome parathyroïdien. Compte tenu de l’âge et de l’état général de la patiente, un traitement par cinacalcet a été retenu, permettant une quasi normalisation du bilan phosphocalcique (calcémie 2,62 mmol/L). Discussion Malgré l’absence de preuve histologique, notre tableau s’apparente à celui d’un carcinome parathyroïdien en raison du caractère récidivant de l’HPTHP, des taux très élevés de PTH et des atteintes secondaires décrites à l’imagerie. Le diagnostic peut également être évoqué devant l’atteinte osseuse, devenue exceptionnelle (prévalence < 2 %) dans les HPTHP.
Introduction Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont résistantes à la chimiothérapie et seraient à l’origine des récidives de cancer et des métastases. Des études ont montré que les biguanides ...inhibent la prolifération des cellules cancéreuses de prostate et la croissance tumorale. Dans le cancer du sein et de l’ovaire, les biguanides ciblent spécifiquement les CSC. Notre objectif était de déterminer si les biguanides pouvaient constituer une thérapie ciblée des CSC de prostate. Matériel et méthodes Nous avons isolé des CSC de prostate à partir de prostatosphères et en analysant leur niveau d’activité aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Résultats Nous avons montré que les biguanides : 1) inhibent de façon dose-dépendante la formation des prostatosphères à partir des CSC ; 2) altèrent la croissance des prostatosphères. De plus, les biguanides inhibent de façon dose-dépendante la prolifération des CSC isolées à partir des prostatosphères, de façon plus importante que dans les cellules parentales. En revanche, le traitement des prostatosphères par les biguanides induit une augmentation du niveau d’ARNm de plusieurs marqueurs de CSC (Nanog, Oct4, BMI1, GLI1) mais nous ne confirmons pas ces résultats au niveau protéique. L’analyse par cytométrie de flux montre une augmentation de la proportion des cellules exprimant fortement l’ALDH dans les prostatosphères après le traitement, ce qui suggère un enrichissement en CSC. Par ailleurs, le traitement par biguanides ne semble pas affecter l’expression des protéines régulatrices du cycle cellulaire dans les prostatosphères. Conclusion L’ensemble de ces résultats démontre un effet différent des biguanides sur les CSC isolées et sur les prostatosphères.
Objectifs L’atrazine est un herbicide interdit en Europe depuis 2002 en raison d’un rôle perturbateur endocrinien (estrogéno-mimétique) et de sa bioaccumulation dans les eaux résiduaires. Peu de ...données toxicologiques sont disponibles chez l’homme. Matériel et méthodes Étude sur la prolifération cellulaire in vitro (lignée cellulaire de séminome humain, JKT-1) de doses croissantes de 17béta-estradiol (E2), de bisphénol A (BPA) et d’atrazine, avec ou sans antagonistes spécifiques de ERbeta ou de GPER/GPR30. Résultats Dans notre modèle n’exprimant pas ERalpha, nous avons précédemment rapporté qu’à doses faibles (nM), E2 inhibait la prolifération cellulaire via le récepteur ERbeta, alors que le BPA stimulait la prolifération cellulaire via un récepteur membranaire GPER/GPR30. Le BPA est très affin pour GPER/GPR30 mais pas pour ERbeta, E2 présentant une affinité inverse, expliquant ainsi les courbes dose-réponse observées, en U inversé, en miroir l’une de l’autre. L’atrazine reproduit l’effet inhibiteur de E2 sur la prolifération cellulaire selon une courbe dose-réponse linéaire. La signalisation de l’atrazine implique le récepteur membranaire GPER/GPR30, comme pour le BPA, mais avec un effet inverse, suggérant une interaction entre GPER/GPR30 et ERbéta, comme observé avec ERalpha dans le cancer de l’ovaire (Maggiolini, 2015). Discussion Nous montrons donc que deux perturbateurs endocriniens estrogéno-mimétiques sont capables d’interagir avec un même récepteur membranaire mais en conditionnant des effets opposés sur la prolifération cellulaire, en raison d’un cross-talk entre récepteurs classiques nucléaires et non classique membranaire. Ceci illustre les difficultés pour prédire a priori l’effet toxique d’une substance organique sur sa seule structure chimique.
Abstract The prevalence of type 2 diabetes (T2D) has dramatically increased worldwide during the last few decades. While lifestyle factors, such as decreased physical activity and energy-dense diets, ...together with genetic predisposition, are well-known actors in the pathophysiology of T2D, there is accumulating evidence suggesting that the increased presence of endocrine-disrupting chemicals (EDCs) in the environment, such as bisphenol A, phthalates and persistent organic pollutants, may also explain an important part in the incidence of metabolic diseases (the metabolic syndrome, obesity and T2D). EDCs are found in everyday products (including plastic bottles, metal cans, toys, cosmetics and pesticides) and used in the manufacture of food. They interfere with the synthesis, secretion, transport, activity and elimination of natural hormones. Such interferences can block or mimic hormone actions and thus induce a wide range of adverse effects (developmental, reproductive, neurological, cardiovascular, metabolic and immune). In this review, both in vivo and in vitro experimental data and epidemiological evidence to support an association between EDC exposure and the induction of insulin resistance and/or disruption of pancreatic β-cell function are summarized, while the epidemiological links with disorders of glucose homoeostasis are also discussed.
Rationnel Les critères et la stratégie de dépistage du diabète gestationnel (DG) ont été revus en 2010. Le manque de données sur le pronostic materno-fœtal des patientes avec DG sans facteur de ...risque (FDR) a conduit à recommander un dépistage ciblé. Patients et méthodes Depuis 2008, toutes les patientes de notre maternité de niveau III ont bénéficié d’une HGPO à 75 gr de glucose avec diagnostic de DG si glycémie à jeun (GAJ) - 0,95 g/l et/ou glycémie post-charge (2 heures) - 1,40 g/l. Chaque patiente avec DG a bénéficié d’une prise en charge intensive associant autosurveillance glycémique pluriquotidienne, conseils diététiques et insulinothérapie si besoin. Le pronostic obstétrical a été consigné pour chacune d’entre elles. Résultats Le dépistage en un temps a augmenté la prévalence du DG (193 patientes/2 698 accouchements; 7,2 vs 4,2 %). 31 % des patientes n’avaient aucun FDR. L’insulinothérapie était nécessaire dans 22 % des cas (8 % dans le groupe sans FDR). Le terme moyen d’accouchement était de 39 ± 1,9 SA; le taux de césarienne était de 27,4 % vs 19,2 % dans la population générale (p = 0,005). L’IMC pré-conceptionnel (− 25 kg/m2 ) était significativement associé avec la GAJ (− 0,93 g/l; p < 0,01), l’insulinothérapie (OR = 2,49) et le taux de césarienne (OR = 1,67). Le taux de macrosomie est faible (globalement 7,9 %, et 5 % dans le groupe sans FDR); la prévalence de l’hypotrophie s’élève respectivement à 18,3 % et 13 %. Le pronostic materno-fœtal d’un groupe sélectionné de 33 patientes sans FDR non pris en charge est similaire à celui de la population générale, sans DG (6,3 % d’hypotrophie; 6 % de macrosomie; p = NS). Discussion Dans notre population, la prise en charge intensive des DG sans FDR est associée à une prévalence non négligeable d’hypotrophie fœtale. Par ailleurs, l’IMC pré-conceptionnel influence le pronostic de la grossesse, suggérant l’intérêt d’un dépistage ciblé dans notre population.
Introduction Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est l’étiologie la plus fréquente d’hyperandrogénie chez la jeune fille. Néanmoins, il ne faut pas occulter les autres causes, notamment ...tumorales ou syndromiques. Observation Nous rapportons le cas d’une patiente de 16 ans ayant consulté pour hyperandrogénie avec virilisation, d’installation progressive, associée à une aménorrhée primo-secondaire. Malgré un développement pubertaire complet, elle présentait un tableau associant hypertrophie musculaire, raucité de la voix, hirsutisme généralisé et hypertrophie clitoridienne. Il existait un Acanthosis nigricans. Le bilan biologique a confirmé l’hyperandrogénie d’origine ovarienne (testostérone 1,3 μg/L ; delta4 à 5,4 μg/L ; SDHA 1142 μg/L ; 17OH-Pg 1,2 μg/L non stimulable). L’estradiol était dosé à 71 pg/mL en regard d’une FSH et d’une LH à 4,4 et 7,6 UI/L ; l’AMH à 14 ng/mL. Une IRM abdomino-pelvienne a permis d’éliminer une tumeur ovarienne, et a confirmé le diagnostic de SOPK. Compte tenu de l’existence d’un hyperinsulinisme majeur à l’HGPO (insulinémie à jeun à 200 mUI/L, stimulable à 2345 mUI/L), nous avons recherché une anomalie du récepteur de l’insuline, confirmée par analyse génétique (délétion hétérozygote responsable de la suppression d’un résidu sérine dans un domaine tyrosine kinase), faisant donc évoquer un syndrome hyperandrogénie insulino-résistance A. nigricans (HAIR-AN). Discussion Le syndrome HAIR-AN est une cause de SOPK de présentation pseudo-tumorale et ne diffère pas dans sa prise en charge du SOPK « classique » (perte de poids, anti-androgènes) mais nécessite un suivi rigoureux en raison du risque métabolique et cardiovasculaire à long terme lié à l’insulino-résistance majeure.
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