Plusieurs études ont montré une association entre l’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV) et la survenue de nombreux cancers chez l’homme, dont certains carcinomes gastriques. Le potentiel ...oncogénique de l’EBV a été largement exploré, mais les mécanismes précis de la carcinogenèse ne sont pas complètement compris. Les protéines virales codées par EBV sont connues pour notamment déréguler des voies de signalisation de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR). Cette inactivation du DDR entraîne alors un accroissement de l’instabilité génomique qui favoriserait la transformation cellulaire pour générer des cellules malignes. Dans un article récemment publié dans la revue
Nature Medicine
, une caractérisation moléculaire des tissus tumoraux et de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) provenant de patients non sélectionnés atteints de cancer gastrique métastatique, traités par pembrolizumab, a été réalisée. Ces travaux ont montré que, dans la cohorte étudiée, une forte corrélation pouvait être établie entre la positivité de PD-L1, EBV(+) et MSI-H. Ces résultats suggèrent que le cancer gastrique EBV(+) pourrait être, à l’instar des tumeurs MSI-H, une cible à fort potentiel pour observer un bénéfice clinique de l’immunothérapie. Ainsi, le statut EBV pourrait servir, en clinique, de biomarqueur pour identifier les patients atteints de cancer gastrique, pouvant bénéficier ou non d’une immunothérapie. Au-delà de leur intérêt clinique, ces travaux ouvrent également la voie vers une meilleure caractérisation des mécanismes moléculaires sous-tendant ce phénomène.
Several studies have shown an association between Epstein-Barr virus (EBV) infection and some human cancers such as a subgroup of gastric carcinomas. The oncogenic potential of EBV has been widely explored but the exact processes conducting carcinogenesis are not yet fully understood. EBV-encoded viral proteins are known to deregulate the DNA damage response (DDR) signaling pathways. DDR inactivation leads to genomic instability and promote cellular transformation to generate malignant cells. In a recently published article in
Nature Medicine
, a molecular characterization of tumor tissue and circulating tumor DNA (cDNA) from non-selected patients with metastatic gastric cancer treated with pembrolizumab was conducted. This work showed that a strong correlation between PD-L1 positivity, EBV(+) and MSI-H could be established in the studied cohort. These results suggest that EBV(+) gastric cancer might, similarly to MSI-H tumors, be a target of high-potential for getting a clinical benefit of immunotherapy. Together, these data suggest that EBV status might thus serve as a clinical biomarker to identify patients with gastric cancer who would benefit from immunotherapy. Beyond their clinical interest, these works also pave the way for additional fundamental researches that will allow better characterizing the underlying molecular mechanisms.
Résumé
Le but ultime qui conduit à l’utilisation de médicaments antiangiogéniques pour traiter le cancer est celui d’inhiber l’angiogenèse et, par voie de conséquence, de bloquer la dissémination ...métastatique. Néanmoins, le traitement par cette classe de médicaments se révèle peu efficace en monothérapie. En effet, le blocage du VEGF pourrait accroître l’hypoxie et ainsi limiter leur bonne délivrance au sein des tumeurs. À l’inverse, il a été observé que l’association des antiangiogéniques avec les chimiothérapies potentialise l’efficacité de celles-ci au travers de ce que l’on pense être la normalisation de la vasculature tumorale. Ce mécanisme dépendrait fortement des doses administrées de médicaments antiangiogéniques, des doses réduites favorisant la normalisation de la structure vasculaire. Dans un article récent publié dans la revue
Nature
, le mécanisme de régulation du processus de normalisation de vaisseaux a été en partie dévoilé. Dans ce modèle, la normalisation des vaisseaux sanguins impliquerait une augmentation de l’activité des péricytes qui serait un processus régulé par les cellules immunitaires T-helper de type 1 CD4. Cette régulation serait spécifique des tumeurs, car aucune différence dans les structures vasculaires n’a été observée dans les tissus normaux. Cette découverte, très intéressante, ouvre la voie à l’utilisation de thérapies combinatoires (antiangiogéniques et inhibiteurs de point de contrôle immunitaire) qui, à la fois, permettraient d’améliorer la vascularisation de la tumeur, facilitant ainsi l’infiltration des cellules immunitaires en son sein, puis de désinhiber les points de contrôle de la réponse immunitaire.
Résumé
Les modèles précliniques en cancérologie sont généralement utilisés pour tester des hypothèses générées grâce à la recherche fondamentale. Les expériences sur les modèles murins sont ainsi ...réalisées avant qu’un essai clinique ne soit entrepris chez l’homme. Bien que cette stratégie ait conduit à de nombreuses découvertes dans le domaine de l’immunothérapie, elle présente néanmoins plusieurs inconvénients. Pour cette raison, une approche bidirectionnelle itérative doit aujourd’hui être prise en considération. Dans un article récemment publié dans la revue
Cancer Immunol
Res, les défis de l’utilisation des modèles murins en immuno-oncologie ont été abordés. En même temps que les études précliniques participent au développement clinique, les données obtenues sur l’humain doivent également être utilisées pour générer de nouvelles hypothèses à tester sur les modèles animaux.
Les temps forts de Chicago 2017 Grazziotin-Soares, D.; Lotz, J. -P.
Oncologie (Paris, France),
07/2017, Letnik:
19, Številka:
7-8
Journal Article
Recenzirano
Résumé
Environ 40 000 professionnels étaient présents cette année encore au plus grand congrès international d’oncologie, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting, qui s’est ...déroulé du 2 au 6 juin 2017 à Chicago. Dans ce numéro de la revue
Oncologie
, nous présentons une sélection de conférences et de posters qui méritent une attention particulière en raison de leur contribution à une meilleure prise en charge des patients atteints de cancers. Parmi les études positives présentées, une étude randomisée portant sur la prise en charge en temps réel des symptômes et la mise en place d’un suivi personnalisé des patients atteints de pathologies à un stade avancé a montré une amélioration des taux de survie globale. Ainsi, il a été démontré que le maintien ou l’amélioration de la qualité de vie des patients lors de leur traitement est un élément déterminant pour le succès des soins. Une avancée importante présentée également cette année a concerné la reconnaissance par les autorités de santé américaines du rôle de plus en plus important des données obtenues lors des études observationnelles rétrospectives (ou prospectives). Ces données de vie réelle présentent en effet une importance qui s’accroît chaque année, notamment en matière de pharmacovigilance. Bien que ces données ne soient pas encore utilisées dans les processus d’approbation des nouveaux médicaments, leur place et reconnaissance pourraient changer dans un futur proche.
Résumé
L’immunothérapie par les inhibiteurs de la voie PD-1 (
program death-1
)/PD-L1 est aujourd’hui considérée comme une révolution dans le traitement du cancer. Utilisée initialement pour traiter ...le mélanome avec des résultats très encourageants, elle est, depuis, appliquée à de nombreux autres types de tumeurs. Grâce à l’immunothérapie, des patients avec une maladie avancée ou métastatique atteignent des réponses durables qui se traduisent par des bénéfices de survie remarquables. Néanmoins, certains patients avec une réponse initiale développent une résistance en cours de traitement et rechutent, tandis que d’autres présentent une résistance primaire à l’immunothérapie. L’absence d’un profil mutationnel favorable, une faible expression du ligand PD-L1 et une inexistence de lymphocytes T infiltrant la tumeur ont été associées à une résistance intrinsèque des tumeurs aux anti-PD-1. Plus récemment, les mutations Janus kinase 1 (JAK1) et Janus kinase 2 (JAK2), acteurs clés de la voie de signalisation des JAKs/STATs, ont été impliquées dans la résistance aux anti-PD-1. Ces mutations entraînent en effet un manque de réponse à l’interféron (IFN)-gamma et une insensibilité à ses effets antiprolifératifs. Toutefois, les IFN conduisent également à l’expression de plusieurs facteurs immunosuppressifs tels que PD-L1. Cela constitue un processus physiologique adaptatif limitant les réponses immunitaires et inflammatoires. La présence des mutations JAK1/2 conduirait ainsi à la perte de signalisation par l’IFN-gamma et empêcherait l’expression de PD-L1. La recherche des mutations JAK1/2 pourrait donc aider à l’identification des patients peu susceptibles de répondre au traitement par le blocage de PD-1.
Résumé
La thérapie cellulaire par le transfert adoptif de cellules T consiste à amplifier ex vivo des populations lymphocytaires infiltrant la tumeur ou
tumor infiltrating lymphocytes
. Dans un ...rapport de cas clinique récent, cette technique a été utilisée pour cibler une mutation
driver
chez un patient atteint de cancer colorectal. Le ciblage du produit de la mutation non synonyme KRAS G12D s’est montré très efficace, avec régression de toutes les métastases pulmonaires du patient. Néanmoins, neuf mois après la fin du traitement, une lésion pulmonaire a évolué. L’analyse génomique de la lésion a révélé une mutation dans HLA-C*08:02. Or, la présence de cette molécule est essentielle pour la reconnaissance de la tumeur par les cellules T spécifiques KRAS G12D. Il s’agissait d’un mécanisme d’échappement immunitaire par la tumeur.
Dans ce numéro spécial de la revue
Oncologie
, les principaux points discutés au congrès de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR) sont rapportés. L’objectif ici est de ...présenter de manière concise des exposés qui méritent une attention toute particulière. Le programme de la réunion de l’AACR de cette année, qui a eu lieu à Atlanta, a couvert les dernières découvertes de tout le spectre de la recherche sur le cancer — des sciences de la population à la prévention ; biologie du cancer, études translationnelles et cliniques ; à la survie et à la défense des droits — et souligne le travail des meilleurs esprits en matière de recherche et de médecine d’institutions du monde entier. Le congrès qui a duré cinq jours a proposé un programme multidisciplinaire couvrant tous les aspects de la recherche sur le cancer depuis ses bases fondamentales jusqu’à ses applications translationnelles et cliniques. Grâce à notre compréhension accrue des bases moléculaires du cancer, de nombreuses thérapies ciblées nouvelles ont émergé. Ainsi, notre compréhension sur la façon dont les tumeurs échappent aux attaques du système immunitaire a conduit au développement de nouvelles thérapies. Compte tenu de l’importance accrue de l’immunothérapie dans le traitement du cancer, nous présentons ici les dernières avancées dans ce domaine. Enfin, d’autres approches telles que l’étude du microbiome, l’épigénétique et l’intelligence artificielle comme un outil dans la recherche sur le cancer ont aussi été discutées au congrès de l’AACR 2019.
In this special issue of
Oncology
, we have summarized the most relevant topics that were presented at the American Association for Cancer Research (AACR) meeting. Our purpose here is to give the readers a concise report of the presentations that warrant particular attention. This year 2019 in Atlanta, the AACR Annual Meeting program covered the latest discoveries across the spectrum of cancer research — from population science and prevention; to cancer biology, translational, and clinical studies; to survivorship and advocacy — and highlights the work of the best minds in research and medicine from institutions all over the world. It was a five-day multidisciplinary program covering all aspects of cancer science from basic to translational as well as to clinical research. As a result of the great improvement of our knowledge on the molecular basis of cancer, many new-targeted therapies have been recently emerged. Our understanding on how tumors evade the immune system attack is a good example of this approach leading to the design of novel therapies. Given the increasing importance of cancer immunotherapy, we discuss herein the most recent achievements accomplished by this field. Finally, other approaches such as the study of the microbiome, epigenetics, and artificial intelligence as a tool in cancer research were also discussed at the AACR 2019 conference.
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