Cyclophilin A (CypA), the cellular receptor of the immunosuppressant cyclosporin A (CsA), is an abundant cytosolic protein and is involved in a variety of diseases. For example, CypA supports cancer ...proliferation and mediates viral infections, such as the human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). Here, we present the design of PROTAC (proteolysis targeting chimera) compounds against CypA to induce its intracellular proteolysis and to investigate their effect on immune cells. Interestingly, upon connecting to E3 ligase ligands, both peptide-based low-affinity binders and CsA-based high-affinity binders can degrade CypA at nM concentration in HeLa cells and fibroblast cells. As the immunosuppressive effect of CsA is not directly associated with the binding of CsA to CypA but the inhibition of phosphatase calcineurin by the CypA:CsA complex, we investigated whether a CsA-based PROTAC compound could induce CypA degradation without affecting the activation of immune cells. P3, the most efficient PROTAC compound discovered from this study, could deplete CypA in lymphocytes without affecting cell proliferation and cytokine production. This work demonstrates the feasibility of the PROTAC approach in depleting the abundant cellular protein CypA at low drug dosage without affecting immune cells, allowing us to investigate the potential therapeutic effects associated with the endogenous protein in the future.
In der heutigen gesellschaftlichen Entwicklung werden zunehmend unterschiedlichste Familienformen gelebt. Das Werk behandelt, welche Herausforderungen die moderne Familie an das Verfassungsrecht ...stellt, wie die Grundzüge einer Abstammungsreform aussehen könnten, welche Implikationen für Mehrelternfamilien gelten und wie moderne Familienformen im europarechtlichen Kontext zu bewerten sind.
Zum 1. 9. 2009 ist das Scheidungsverfahren – vormals geregelt in §§ 606 ff., 622 ff. ZPO a. F. – in das FamFG eingebettet worden. Die Besonderheiten des Scheidungsverfahrens und seine Neuerungen in ...den Strukturen des neuen Rechts darzustellen, ist Gegenstand dieses Beitrags. BesondererWert wird auf die »Ableitung« der Verfahrensregeln aus den materiellrechtlichen Vorgaben gelegt. Dabei ist eine Befassung mit den »Besonderheiten« des Scheidungsverfahrens zugleich eine Wiederholung allgemeiner Verfahrensregelungen.
In der Entscheidung des EuGH stellte sich die Frage, welches im Fall der Geldschuld die notwendigen Voraussetzungen zur Vermeidung des Verzugs sind. Das Urteil kommt zu einer gläubigerfreundlichen ...Lösung, die die Geldschuld einer Bringschuld annähert. Katharina Hilbig (JZ 2008, 991) erörtert die Auswirkungen für das Verständnis der Geldschuld im BGB.
