Le microbiote intestinal, qui comprend l’ensemble des micro-organismes qui colonisent notre tractus gastro-intestinal, est capable d’influencer la fonction cérébrale et le comportement de l’hôte. ...Cependant, les voies de communication impliquées dans ce dialogue restent partiellement comprises. En l’occurrence, les métabolites bioactifs produits par les bactéries intestinales (MB) et leurs co-métabolites (produits secondaires issus de leur métabolisation par l’hôte, co-MB) pourraient jouer un rôle important dans le dialogue intestin-cerveau. Des études récentes ont montré que certains MB, par leurs effets signaux au niveau des organes, contribuent au fonctionnement physiologique de l’hôte, y compris au niveau cérébral. D’autre part, certains MB et co-MB ont des effets neurotoxiques et pourraient contribuer à la physiopathologie de maladies du cerveau. L’objectif de notre travail est de décrypter les mécanismes par lesquels les MB et co-MB dérivés de l’intestin peuvent affecter le fonctionnement cérébral dans un contexte de stress chronique et ainsi contribuer à la physiopathologie des troubles anxiodépressifs. Notre hypothèse est que les MB peuvent influencer la neuro-inflammation, par leurs actions directes sur les cellules résidentes de l’immunité cérébrale, les cellules microgliales. En effet, la neuro-inflammation est une caractéristique des troubles anxiodépressifs qui contribue, par la détérioration des fonctions neuronales, aux altérations comportementales. Nous avons sélectionné l’hippurate, un co-MB dont les taux circulants sont diminués chez des patients souffrant de troubles de l’humeur. Ce composé est produit par une coopération entre le microbiote intestinal et le foie en réponse à la consommation de légumes, de fruits et de polyphénols.
Dans un premier temps, nous avons testé l’effet de l’hippurate in vitro, dans des cultures primaires de microglie quiescentes ou inflammatoires. Dans un second temps, nous avons testé l’effet d’une supplémentation en hippurate par voie alimentaire chez des souris soumises à un protocole de Stress de défaite sociale (SDS), qui provoque une neuro-inflammation et le développement de troubles des comportements anxiodépressifs.
In vitro, l’hippurate régule modestement la production de facteurs inflammatoires par les cellules microgliales. Par contre, l’expression de son récepteur est fortement modulée par la stimulation inflammatoire. In vitro, l’administration chronique d’hippurate aux souris SDS les protège des effets comportementaux du stress. De plus, ce traitement limite la prise de poids lié au stress.
Nos résultats indiquent que l’hippurate est un co-MB qui module la réponse comportementale au stress chronique. Il reste à déterminer comment l’hippurate agit et, en particulier, les sites d’action cérébraux de ce co-MB, en décryptant ses mécanismes cellulaires et moléculaires notamment au niveau neuro-inflammatoire.
The present study was designed to determine the role of endogenous brain interleukin (IL)-1 in the anorexic response to lipopolysaccharide (LPS). Intraperitoneal administration of LPS (5-10 ...microgram/mouse) induced a dramatic, but transient, decrease in food intake, associated with an enhanced expression of proinflammatory cytokine mRNA (IL-1beta, IL-6, and tumor necrosis factor-alpha) in the hypothalamus. This dose of LPS also increased plasma levels of IL-1beta. Intracerebroventricular pretreatment with IL-1 receptor antagonist (4 microgram/mouse) attenuated LPS-induced depression of food intake and totally blocked the LPS-induced enhanced expression of proinflammatory cytokine mRNA measured in the hypothalamus 1 h after treatment. In contrast, LPS-induced increases in plasma levels of IL-1beta were not altered. These findings indicate that endogenous brain IL-1 plays a pivotal role in the development of the hypothalamic cytokine response to a systemic inflammatory stimulus.
Impact du Fructose sur le cerveau Fioramonti, X.; Nadjar, A.; Layé, S. ...
Nutrition clinique et métabolisme,
April 2020, 2020-04-00, Letnik:
34, Številka:
1
Journal Article
Recenzirano
L’augmentation de l’ajout de fructose dans les produits de consommation transformés est un problème de santé publique. La consommation importante de ce sucre est reconnue comme étant un facteur de ...risque majeur de développement de stéatose hépatique non-alcoolique et de désordres métaboliques. Néanmoins, l’impact de la consommation excessive de fructose sur d’autres organes n’a été que peu étudié. Dans ce projet nous proposons d’étudier l’impact que pourrait avoir le fructose sur le fonctionnement du cerveau. Le choix d’étudier spécifiquement le cerveau est justifié par des données expérimentales suggérant qu’il est capable de capter et métaboliser ce sucre, le transporteur GLUT5 (transporteur sélectif du fructose) et la kétohéxokinase (KHK, enzyme de métabolisation du fructose) y étant exprimés. De manière intéressante, GLUT5 est exprimé quasi-exclusivement dans les cellules microgliales. De plus, il a été montré que l’alimentation de rongeurs avec un régime enrichi en fructose induit une neuroinflammation et l’altération de fonctions cérébrales telles que le comportement alimentaire, la mémoire ou les émotions. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que, lorsqu’il est consommé en excès, le fructose module l’activité des cellules microgliales, la neuroinflammation et le comportement alimentaire, la mémoire et/ou les émotions.
Pour répondre à cette question, nous avons entrepris des travaux in vitro sur culture primaire de microglie exposée à du fructose, et in vivo, sur des souris gavées avec une solution de fructose (20 %) ou alimentés pendant 6 semaines avec un régime enrichi en fructose (60 %kcal). La neuroinflammation a été étudiée par des approches de biologie cellulaires, moléculaires ou d’immunohistochimie en mesurant l’expression de gènes de cytokines, la morphologie des microglies ou le pouvoir de phagocytose de ces dernières.
Nos données montrent que l’application de fructose (500μM) sur des cultures primaires de microglie diminue l’expression de gène de cytokines pro-inflammatoires (IL-1B, IL-6, TNF-a) et diminue le pouvoir de phagocytose de ces cellules. In vivo, le gavage de souris avec une solution de fructose 20 % augmente le nombre de cellules immunoréactives pour le marqueur microglial Iba-1 et diminue la morphologie des microglies sélectivement dans le noyau arqué de l’hypothalamus, 90minutes post-gavage. Enfin, l’alimentation de souris avec un régime enrichi en fructose pendant 6 semaines exacerbe la diminution de la prise alimentaire, du poids corporel et la résignation des animaux dans le test de nage forcée en réponse à l’injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS, 120μg/kg), suggérant que le régime fructose exacerbe les conséquences de la neuroinflammation induite par le LPS.
L’ensemble de ces données suggère que le fructose module l’activité microgliale et la neuroinflammation et altère le comportement alimentaire et émotionnel. Nous sommes en train de déterminer si les effets du fructose sont dépendants du transporteur GLUT5 et si les effets du fructose observés in vivo sur le cerveau et le comportement sont dus à la modulation directe de l’activité microgliale et/ou à une action indirecte via, par exemple, une action sur le microbiote intestinal.
Au fil des années, les quantités d’acides gras polyinsaturés contenus dans le régime alimentaire occidental ont augmenté. À l’heure actuelle, la proportion entre les acides gras polyinsaturés ...oméga-6 et oméga-3 atteint les 15 :1 (oméga-6 :oméga-3). Notre laboratoire a démontré que des souris soumises à un régime alimentaire carencé en oméga-3 présentent des altérations de la plasticité dépendante des endocannabinoides, couplées à des comportements de types anxieux 1 (Lafourcade et al., 2011). Dans cette étude, nous avons évalué les mécanismes sous-jacents qui pourraient expliquer les altérations neurophysiologiques des neurones épineux moyens GABAergiques du noyau accumbens (striatum ventral).
Pour cela, des souris mâles âgées de 21jours ont été soumises à 8 semaines de régimes alimentaires ad libitum dont les taux d’oméga-3 ont été altérés. En effet, un premier groupe de souris a été exposé à une régime standard, à base d’huiles de colza, contenant un taux entre oméga-3/oméga-6 de 1/8. Un second groupe de souris a été exposé à un régime enrichi en oméga-3, à base d’huiles de poissons, avec un taux oméga-3/oméga-6 de 1/1. Enfin, un dernier groupe de souris a été exposé à un régime déficient en oméga-3, à base d’huiles de tournesol, avec un taux oméga-3/oméga-6 à 1/27. Des enregistrements électrophysiologiques en configuration cellule entière ont été effectués suite à 8 semaines de régimes, visant à caractériser les propriétés d’excitabilités intrinsèques de ces neurones. De plus, nous avons également mesuré la réponse de ces neurones suite à une stimulation des fibres afférentes corticales (glutamatergiques) en appliquant le protocole électrique de stimulation dépendante du temps d’intervalle, un protocole connu pour activer la voie de rétrocontrôle négatif lié aux endocannabinoides.
Nos résultats préliminaires indiquent que la manipulation diététique en oméga-3 peut moduler les propriétés électrophysiologiques de neurones épineux moyens du noyau accumbens, ainsi que la plasticité synaptique dépendante des endocannabinoides. Enfin, les rôles du récepteur GPR55 (récepteur orphelin 55 couplé à une protéine G) et du récepteur cannabinoide de type 1 (CB1) sont mis en évidence dans cette étude.
Pour conclure, dans cette étude, nous présentons l’hypothèse que la quantité des apports alimentaires en oméga-3 peut directement affecter le système endocannabinoide, qui, en retour, peut moduler les comportements de type anxieux dépendants, dont l’origine pourrait être le striatum ventral. D’autres études sont nécessaires pour établir les implications cliniques de ces résultats.
Fasting attenuates disease-associated anorexia, but the mechanisms underlying this effect are not well understood. In the present study, we investigated the extent to which a 48 h fast alters ...hypothalamic neuronal activity in response to the anorectic effects of lipopolysaccharide in rats. Male rats were fed
ad libitum or fasted, and were injected with i.p. saline or lipopolysaccharide (250μg/kg). Immunohistochemistry for Fos protein was used to visualize neuronal activity in response to lipopolysaccharide within selected hypothalamic feeding regulatory nuclei. Additionally, food intake, body weight, plasma interleukin-1 and leptin levels, and the expression of mRNA for appetite-related neuropeptides (neuropeptide Y, proopiomelanocortin and cocaine-amphetamine-regulated transcript) were measured in a time-related manner. Our data show that the pattern of lipopolysaccharide-induced Fos expression was similar in most hypothalamic nuclei whatever the feeding status. However, we observed that fasting significantly reduced lipopolysaccharide-induced Fos expression in the paraventricular nucleus, in association with an attenuated lipopolysaccharide-induced anorexia and body weight loss. Moreover, lipopolysaccharide reduced fasting-induced Fos expression in the perifornical area of the lateral hypothalamus. Lipopolysaccharide-induced circulating levels of interleukin-1 were similar across feeding status. Finally, fasting, but not lipopolysaccharide, affected circulating level of leptin and appetite-related neuropeptides expression in the arcuate nucleus. Together, our data show that fasting modulates lipopolysaccharide-induced anorexia and body weight loss in association with neural changes in specific hypothalamic nuclei.
La neuroinflammation représente un mécanisme de défense crucial du système nerveux central contre les agents pathogènes afin d’assurer un retour à l’homéostasie dans le cerveau. Cette réponse ...immunitaire physiologique est orchestrée par les cellules microgliales, les cellules du système immunitaire cérébral. Cependant, une production soutenue et incontrôlée des facteurs pro-inflammatoires associée à une activation microgliale ainsi qu’une dérégulation de la résolution de l’inflammation contribuent à l’apparition d’une inflammation chronique à bas bruit, comme observé au cours du vieillissement et dans les maladies neurodégénératives, pouvant entraîner des lésions neuronales responsables, en partie, des troubles cognitifs. La nutrition apparaît comme une stratégie innovante pour prévenir les altérations liées à la neuroinflammation. Les acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) à longue chaîne et les peptides de petits poids moléculaires sont de bons candidats en raison de leurs propriétés immunomodulatrices et pro-résolutives via la production d’oxylipines. L’objectif de cette étude est d’évaluer le potentiel anti-inflammatoire du Mnemosyss®, un hydrolysat de coproduits marins combinant ces composés, sur l’inflammation aiguë et de comparer cet effet à une supplémentation en DHA seul.
Des souris âgées de 7 semaines ont été supplémentées pendant 18jours avec du Mnemosyss®, du DHA ou une solution contrôle. L’inflammation aiguë a été induite par une injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS) et les souris ont été euthanasiées 2h après. Les analyses ont été effectuées dans l’hippocampe. L’expression des marqueurs inflammatoires, des marqueurs d’activation microgliale a été mesurée par RT-qPCR. L’expression protéique de IκB et de NF-κB a été quantifiée par Western-Blot. Enfin, la composition en oxylipines a été évaluée par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.
En réponse au LPS, la supplémentation en Mnemosyss® diminue l’expression des cytokines pro-inflammatoires IL-6 (p<0,001), IL-1β (p<0,001) et TNF-α (p<0,01) alors que le DHA réduit uniquement l’expression de l’IL-6 (p<0,01). Cette baisse de l’expression des cytokines pro-inflammatoires est associée à une augmentation de l’expression protéique de IκB (p<0,05 et p<0,01 vs. DHA et contrôle, respectivement) et à une modulation des marqueurs d’activation microgliale dans l’hippocampe. Les effets du Mnemosyss® pourraient être dus, en partie, au changement du profil en oxylipines vers un profil plus anti-inflammatoire par rapport à la supplémentation en DHA.
Cette étude démontre le pouvoir anti-inflammatoire et pro-résolutif du Mnemosyss®. Celui-ci est même plus efficace que le DHA seul pourtant apporté en plus grande quantité suggérant un effet des peptides seuls ou une potentialisation du DHA par les peptides. Il pourrait donc être proposé pour freiner l’inflammation au cours du vieillissement ou lors de pathologies inflammatoires aiguës ou chroniques.
Background and purpose: Adenosine is a major endogenous regulator of macrophage function, and activates four specific adenosine receptors (A1, A2A, A2B and A3). Here, we have assessed in human lung ...macrophages the modulation of the expression of adenosine receptor mRNA by lipopolysaccharide (LPS), and the relative contributions of the different adenosine receptors to LPS‐induced production of tumour necrosis factor (TNF)‐α and chemokines.
Experimental approach: Lung macrophages isolated from resected lungs were stimulated with LPS and treated with adenosine receptor agonists or/and antagonists. Adenosine receptor expression was assessed with qRT‐PCR. Cytokines were measured in lung macrophage supernatants with elisa.
Key results: LPS increased (about 400‐fold) mRNA for A2A adenosine receptors, decreased mRNA for A1 and A2B, but had no effect on A3 adenosine receptor mRNA. The adenosine receptor agonist NECA inhibited TNF‐α production concentration dependently, whereas the A1 receptor agonist, CCPA, and the A3 receptor agonist, AB‐MECA, inhibited TNF‐α production only at concentrations affecting A2A receptors. NECA also inhibited the production of CCL chemokines (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5) and CXCL chemokines (CXCL9 and CXCL10), but not that of CXCL1, CXCL8 and CXCL5. Reversal of NECA‐induced inhibition of TNF‐α and chemokine production by the selective A2A adenosine receptor antagonist ZM 241385, but not the A2B receptor antagonist, MRS 1754, or the A3 receptor antagonist, MRS 1220, indicated involvement of A2A receptors.
Conclusions and implications: LPS up‐regulated A2A adenosine receptor gene transcription, and this receptor subtype mediated inhibition of the LPS‐induced production of TNF‐α and of a subset of chemokines in human lung macrophages.
To test the possibility that the vagus nerve is involved in the communication between the immune system and the brain, we injected sham-operated and vagotomized mice with physiological saline or ...lipopolysaccharide (LPS; 400 micrograms/kg ip). Vagotomy attenuated LPS-induced depression of general activity measured 2 h after treatment but did not alter the increase in plasma levels of IL-1 beta in response to LPS. In addition, vagotomy abrogated the LPS-induced increase in the levels of transcripts for IL-1 beta, as determined by semiquantitative polymerase chain reaction after reverse transcription, in the hypothalamus and hippocampus, but not in the pituitary of vagotomized mice. This relationship between the effects of vagotomy on the behavioral effects of LPS and the LPS-induced brain expression of IL-1 beta mRNA indicates that vagal afferent fibers play a prominent role in the pathways of communication between the immune system and the brain.
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