AS1411 is a first-in-class anticancer agent, currently in phase II clinical trials. It is a quadruplex-forming oligodeoxynucleotide that binds to nucleolin as an aptamer, but its mechanism of action ...is not completely understood. Mechanistic insights could lead to clinically useful markers for AS1411 response and to novel targeted therapies. Previously, we proposed a model where cell surface nucleolin serves as the receptor for AS1411, leading to selective uptake in cancer cells. Here, we compare uptake of fluorophore-labeled AS1411 (FL-AS1411) in DU145 prostate cancer cells (sensitive to AS1411) and Hs27 nonmalignant skin fibroblasts (resistant to AS1411). Uptake of FL-AS1411 occurred by endocytosis in both cell types and was much more efficient than an inactive, nonquadruplex oligonucleotide. Unexpectedly, uptake of FL-AS1411 was lower in cancer cells compared with Hs27 cells. However, the mechanism of uptake was different, occurring by macropinocytosis in cancer cells, but by a nonmacropinocytic pathway in Hs27 cells. Additionally, treatment of various cancer cells with AS1411 caused hyperstimulation of macropinocytosis, provoking an increase in its own uptake, whereas no stimulation was observed for nonmalignant cells. Nucleolin was not required for initial FL-AS1411 uptake in DU145 cells but was necessary for induced macropinocytosis and FL-AS1411 uptake at later times. Our results are inconsistent with the previous mechanistic model but confirm that nucleolin plays a role in mediating AS1411 effects. The data suggest a new model for AS1411 action as well as a new role for nucleolin in stimulating macropinocytosis, a process with potential applications in drug delivery.
El articulo muestra reflexiones fenomenológicas a partir de una etnografía-narrativa sobre las experiencias de ensoñación que manifiestan jóvenes latinoamericanos residentes entre los años 2020-2023 ...en áreas urbanas de la región de Los Lagos, ciudades localizadas en la norpatagonia de Chile, a objeto de comprender las dimensiones culturales de la vida migrante y sus representaciones simbólicas asociadas con el mundo de los sueños. La metodología propuesta es, en un primer momento, pensada desde una etnografía especular que dialogaba con la interdisciplina, sobre todo en la elaboración de talleres participativos, los cuales permitieron la exploración del objeto de estudio desde las subjetividades como prácticas culturales que fueron narradas a través de la descripción densa. Los resultados muestran cómo las prácticas oníricas y las experiencias de ensoñación donde los sujetos interpretan sus experiencias vividas, se asociaban con la proyección de los significados migratorios en torno a sus estadías, deseos y demandas en Chile. Los aportes que hace este trabajo a los estudios migratorios son, precisamente, un tipo de conocimiento nuevo sobre las formas en las que los sujetos se relacionan e interaccionan en espacios de anclaje donde proyectan parte de sus experiencias basadas en el afrontamiento a los nuevos lugares de residencia, representaciones que bien pueden comprenderse como significados de la nostalgia, estados nerviosos y temores asociados con lo desconocido.
Las reformas escolares del país han puesto especial importancia en la calidad de los resultados estandarizados que miden los aprendizajes de los alumnos. La medición del rendimiento aparece como la ...puerta de acceso al progreso. La siguiente contribución trata sobre la escolarización de niños de tres comunas periféricas de la Región Metropolitana de Santiago. En particular, abordaremos los puntos de vista de profesores de escuelas municipales y particulares subvencionadas. La vida en una población de la zona sur evidencia de manera fehaciente lo que el sociólogo peruano Aníbal Quijano llamó el polo marginal y/o exclusión social. Este estudio busca reflexionar sobre la calidad de la educación, a la luz de la experiencia de las escuelas en barrios periféricos. Asimismo, observar diferencias entre escuelas municipales y particulares subvencionadas. Para esto nos concentraremos en el posicionamiento sobre la prueba SIMCE. La justicia social aparece como la entrada al progreso en base a la calidad de la educación y meritocracia individual; por otro una justicia de corto plazo que se traduce en asumir las condiciones de pobreza de los alumnos y entregar un apoyo socio-afectivo.
Se determinó el efecto de los ejercicios FIFA 11+ sobre el balance postural estático en futbolistas juveniles. Se incluyeron 20 futbolistas juveniles que fueron evaluados usando el test de Romberg ...con ojos abiertos y cerrados sobre una plataforma de fuerza. Los jugadores fueron divididos aleatoriamente en un grupo control (n=10), quienes continuaron sus sesiones de práctica de fútbol y un grupo intervención (n=10), quienes continuaron sus sesiones de practica de fútbol y a quienes se les realizaron los ejercicios FIFA11+, supervisado, durante de 22 sesiones. En los resultados del estudio no se encontraron cambios estadísticamente significativos en el Centro de Presión Plantar (COP), el p-valor promedio obtenido en dos ejes fue de 0,7869 (p<0.05), evidenciado a partir de las pruebas estadísticas Mann-Withney, Wilcoxon y Kolmogorov Smirnov. La aplicación del programa de prevención de lesiones deportivas 11+ en 22 sesiones no desarrolla mejoras importantes en el balance postural estático.
La región, en medio de las dificultades recurrentes a las que se enfrenta, tiene también el desafío de fortalecer el conjunto de instituciones, puesto que la educación, juega un papel por demás ...determinante en los procesos de desarrollo. En este sentido, el principal objetivo de este trabajo es analizar el comportamiento de la inversión en educación, por parte de los Países Andinos, Bolivia, Colombia, Ecuador, Perú y Venezuela, en comparación con América Latina y el Caribe, a fin de considerar los elementos centrales de su incidencia en la responsabilidad social, en el período de 1995 a 2015. El estudio es descriptivo-documental, basado en la información de reconocidas bases de datos. Entre los resultados destaca que los Países Andinos muestran mayores niveles de inversión en educación que el total de América Latina y el Caribe. Asimismo, la educación, en especial en Bolivia, Ecuador y Venezuela, durante el período estudiado tendió a enfatizar, en la política social y económica general. En conclusión, la concepción de educación como un bien público accesible a la población, fortalece los mecanismos de la oferta, por tanto en el nivel universitario, las instancias públicas pueden jugar un papel primordial en la formación del capital o talento humano.
El presente artículo describe la relación entre la práctica electoral y su representación en la en el contexto de una incipiente cultura de masas. Para ello, hemos seleccionado una lista de ...fotoreportajes publicados en revistas ilustradas chilenas de la época (1903-1920), en los que analizamos las continuidades y discontinuidades en las formas de representación del ritual moderno del voto. De esta forma, se observa cómo el uso de ciertos clichés forma parte de una estrategia de representación periodística de las elecciones que colabora con el trabajo de legitimación del voto como principal ceremonial republicano. Este artículo da cuenta de dos procesos simultáneos: por un lado, se trata de la representación de la expansión del derecho de sufragio y, por otro, de cómo las imágenes impresas asumen como propio el desafío de democratizar la sociedad a partir de las imágenes.
Apolipoprotein E ε4 allele (APOE4) is the predominant genetic risk factor for late-onset Alzheimer’s disease (AD). APOE4 mouse models have provided advances in the understanding of disease ...pathogenesis, but unaccounted variables like rodent housing status may hinder translational outcomes. Non-sterile aspects like food and bedding can be major sources of changes in rodent microflora. Alterations in intestinal microbial ecology can cause mucosal barrier impairment and increase pro-inflammatory signals. The present study examined the role of sterile and non-sterile food and housing on redox indicators and the immune status of humanized-
APOE4
knock-in mice (hAPOe4). hAPOE4 mice were housed under sterile conditions until 22 months of age, followed by the transfer of a cohort of mice to non-sterile housing for 2 months. At 24 months of age, the redox/immunologic status was evaluated by flow cytometry/ELISA. hAPOE4 females housed under non-sterile conditions exhibited: (1) higher neuronal and microglial oxygen radical production and (2) lower CD68
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microglia (brain) and CD8
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T cells (periphery) compared to sterile-housed mice. In contrast, hAPOE4 males in non-sterile housing exhibited: (1) higher MHCII
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microglia and CD11b
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CD4
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T cells (brain) and (2) higher CD11b
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CD4
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T cells and levels of lipopolysaccharide-binding protein and inflammatory cytokines in the periphery relative to sterile-housed mice. This study demonstrated that sterile vs. non-sterile housing conditions are associated with the activation of redox and immune responses in the brain and periphery in a sex-dependent manner. Therefore, housing status may contribute to variable outcomes in both the brain and periphery.
AS1411 is a G-rich quadruplex-forming oligodeoxynucleotide that binds specifically to nucleolin, a protein found on the surface and in the cytoplasm of most malignant cells but absent from the ...surface/cytoplasm of most normal cells. AS1411 has shown promising clinical activity and is being widely used as a tumor-targeting agent, but its mechanism of action is not fully understood. Previously, we showed that AS1411 is taken up in cancer cells by macropinocytosis (fluid phase endocytosis) and subsequently stimulates further macropinocytosis by a nucleolin-dependent mechanism. In the current study, we have investigated the significance and molecular mechanisms of AS1411-induced macropinocytosis. Our results indicate that the antiproliferative activity of AS1411 in various cell lines correlated with its capacity to stimulate macropinocytosis. In DU145 prostate cancer cells, AS1411 induced activation of EGFR, Akt, p38, and Rac1. Activation of Akt and p38 were not critical for AS1411 activity because Akt activation was not observed in all AS1411-responsive cell lines and knockdown of p38 had no effect on AS1411's ability to inhibit proliferation. On the other hand, activation of EGFR and Rac1 appeared to play a role in AS1411 activity in all cancer cell lines examined (DU145, MDA-MB-468, A549, LNCaP) and their inhibition significantly reduced AS1411-mediated macropinocytosis and AS1411 antiproliferative activity. Interestingly, downregulation of nucleolin expression by siRNA also produced a substantial increase in activated Rac1, revealing a previously unknown role for nucleolin as a negative regulator of Rac1 activation. Our results are consistent with a model whereby AS1411 binding to nucleolin leads to sustained activation of Rac1 and causes methuosis, a novel type of nonapoptotic cell death characterized by hyperstimulation of macropinocytosis. We speculate that methuosis is a tumor/metastasis suppressor mechanism that opposes the malignant functions of Rac1 and that cancer cells may overexpress nucleolin to surmount this barrier.
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•Nucleolin-binding aptamer, AS1411, has cancer-selective antiproliferative activity.•AS1411 antiproliferative effects are associated with induced macropinocytosis.•AS1411 activates Rac1 and AS1411 activity is dependent on Rac1.•Nucleolin (the target of AS1411) is a negative regulator of Rac1 activation.•AS1411 binding to nucleolin may cause Rac1 hyperactivation, leading to methuosis.
Deubiquitinating enzymes (DUBs) are proteases that process ubiquitin or ubiquitin-like gene products, reverse the modification of proteins by a single ubiquitin(-like) protein, and remodel ...polyubiquitin(-like) chains on target proteins. The human genome encodes nearly 100 DUBs with specificity for ubiquitin in five gene families. Most DUB activity is cryptic, and conformational rearrangements often occur during the binding of ubiquitin and/or scaffold proteins. DUBs with specificity for ubiquitin contain insertions and extensions modulating DUB substrate specificity, protein-protein interactions, and cellular localization. Binding partners and multiprotein complexes with which DUBs associate modulate DUB activity and substrate specificity. Quantitative studies of activity and protein-protein interactions, together with genetic studies and the advent of RNAi, have led to new insights into the function of yeast and human DUBs. This review discusses ubiquitin-specific DUBs, some of the generalizations emerging from recent studies of the regulation of DUB activity, and their roles in various cellular processes.
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