Zielsetzung:
Etwa 25% aller Mammakarzinome treten familiär gehäuft auf. In ¼ dieser Fälle sind pathogene Mutationen in den Hochrisikogenen
BRCA1/2
ursächlich, in rund 1 – 2% findet sich die ...Foundermutation
1100delC
im moderaten Risikogen
CHEK2
. Zur Validierung weiterer Risikogene wurde 2015 im Deutschen Konsortium das TruRisk®-Genpanel etabliert: neben
BRCA1
und
BRCA2
werden 22 weitere Gene mittels Next Generation Sequencing (NGS) analysiert.
Materialien und Methoden:
Insgesamt wurden im Zentrum Köln 737 Risikofamilien ohne
BRCA1/2-
oder
1100delC
Mutation im
CHEK2-
Gen mittels TruRisk®-Genpanel analysiert. Es wurden 282 reine Mammakarzinomfamilien und 455 Mamma- und Ovarialkarzinomfamilien ausgewertet.
Das TruRisk®-Genpanel umfasst neben den 10 Core-Genen weitere 22 Kandidatengene (z.B.
ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCM, NBN, PALB2, RAD51C)
.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 43 pathogene Mutationen in 58 nicht verwandten Personen identifiziert:
ATM
(n = 16),
PALB2
(n = 8),
NBN
(n = 6),
CHEK2
(außer
1100delC
) (n = 5),
BARD1
(n = 3),
BRIP1
(n = 3),
RAD51C
(n = 3) und
FANCM
(n = 4).
Erste Phänotyp-Daten ergeben folgende Ergebnisse: Alle Mammakarzinome mit
CHEK2-
Mutation zeigten einen Luminal A oder Luminal B Phänotyp. Das Ersterkrankungsalter lag bei Median 37 Jahren.
Bei 4 von 8
PALB2
-Mutationsträgerinnen wurde ein triple-negatives Mammakarzinom diagnostiziert.
Unter den 16 Familien mit einer
ATM-
Mutation waren insgesamt 6 Familien mit einem Ovarialkarzinom.
In zwei reinen Mammakarzinomfamilien wurde eine Mutation im
RAD51C-
Gen identifiziert.
Zusammenfassung:
Die Genanalyse mittels TruRisk®-Genpanel ermöglicht die Validierung von Risikogenen für Brust- und Eierstockkrebs. Für die Beratung und Betreuung der Patientinnen ist die Korrelation von Phänotypdaten zu den o.g. Risikogenen essentiell, um Aussagen zu altersspezifische Inzidenzen, natürliche Krankheitsverläufe und Effizienz präventiver und therapeutischer Maßnahmen machen zu können.
Germline mutations in the BRIP1 gene have been described as conferring a moderate risk for ovarian cancer (OC), while the role of BRIP1 in breast cancer (BC) pathogenesis remains controversial.
To ...assess the role of deleterious BRIP1 germline mutations in BC/OC predisposition, 6341 well-characterized index patients with BC, 706 index patients with OC, and 2189 geographically matched female controls were screened for loss-of-function (LoF) mutations and potentially damaging missense variants. All index patients met the inclusion criteria of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer for germline testing and tested negative for pathogenic BRCA1/2 variants.
BRIP1 LoF mutations confer a high OC risk in familial index patients (odds ratio (OR) = 20.97, 95% confidence interval (CI) = 12.02-36.57, P < 0.0001) and in the subgroup of index patients with late-onset OC (OR = 29.91, 95% CI = 14.99-59.66, P < 0.0001). No significant association of BRIP1 LoF mutations with familial BC was observed (OR = 1.81 95% CI = 1.00-3.30, P = 0.0623). In the subgroup of familial BC index patients without a family history of OC there was also no apparent association (OR = 1.42, 95% CI = 0.70-2.90, P = 0.3030). In 1027 familial BC index patients with a family history of OC, the BRIP1 mutation prevalence was significantly higher than that observed in controls (OR = 3.59, 95% CI = 1.43-9.01; P = 0.0168). Based on the negative association between BRIP1 LoF mutations and familial BC in the absence of an OC family history, we conclude that the elevated mutation prevalence in the latter cohort was driven by the occurrence of OC in these families. Compared with controls, predicted damaging rare missense variants were significantly more prevalent in OC (P = 0.0014) but not in BC (P = 0.0693) patients.
To avoid ambiguous results, studies aimed at assessing the impact of candidate predisposition gene mutations on BC risk might differentiate between BC index patients with an OC family history and those without. In familial cases, we suggest that BRIP1 is a high-risk gene for late-onset OC but not a BC predisposition gene, though minor effects cannot be excluded.
L'histoire sociale du Moyen Âge est aujourd'hui en pleine évolution : elle redéfinit ses objets et, construisant des approches originales, délaisse vieux paradigmes et anciennes périodisations, sans ...rien renier pour autant de l'acquis transmis par les générations précédentes. Ce livre s'empare des thématiques les plus renouvelées depuis les années 1990 - l'espace, l'écriture, la vie économique comprise comme l'une des modalités de la domination sociale. Ces différentes approches témoignent du dynamisme d'une discipline qui se place délibérément à la croisée des sciences de l'homme et de celles de la société, n'hésitant pas, pour enrichir ses analyses, à mobiliser les concepts de la sociologie et de l'économie. Des sciences plus classiques et plus techniques, comme la paléographie et la diplomatique, sont de la même façon convoquées pour saisir les raisons de l'inscription des choses et des faits dans des listes ou dans des récits. Au cœur de ces problématiques se retrouvent les notions de territoire, seigneurie, paroisse mais également des sujets qui rénovent l'histoire sociale, telle l'anthroponymie. L'histoire économique, quant à elle, dépassant les débats qui ont structuré son historiographie dans la seconde moitié du XXe siècle, cherche à définir les notions-clés de crise ou de commercialisation et s'interroge sur le fonctionnement concret de la société paysanne. Conçu comme un hommage à Monique Bourin et à son œuvre d'historienne, ce livre atteste de la richesse et de la fécondité de son enseignement ainsi que de son talent à transformer un champ d'études en guidant et fédérant les travaux de très nombreux chercheurs.
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