Transplantacija bubrega jedna je od metoda izbora u liječenju završnog stadija kronične bubrežne bolesti koja uvelike poboljšava kvalitetu života bolesnika, a u usporedbi s dijalizom produžava i ...preživljenje. Da bi se spriječilo akutno ili kronično odbacivanje presatka potrebno je liječenje imunosupresivnom terapijom koje zahtijeva održavanje koncentracije lijeka u optimalnim vrijednostima čime će se spriječiti odbacivanje transplantata, a ujedno potencijalne nuspojave svesti na najmanju moguću mjeru. Nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, srčano-žilne bolesti, post-transplantacijski dijabetes, kronična disfunkcija presatka, dislipidemija samo su neke od komplikacija koje mogu nastati zbog djelovanja imunosupresivne terapije. Dislipidemija je veliki problem zbog činjenice da povećava rizik od srčanožilne smrtnosti kod bolesnika u kojih je taj rizik već u startu veći nego u općoj populaciji. Osim toga vrlo često dolazi do interakcije između imunosupresivne terapije, pogotovo ciklosporina te lijekova koji se koriste u liječenju dislipidemije. Prikazujemo slučaj teške hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom atorvastatina u bolesnika liječenog ciklosporinom. Ukidanjem atorvastatina i zamjenom ciklosporina everolimusom postignuta je normalizacija jetrene funkcije uz stabilnu funkciju presađenog bubrega.
Mehanizam multiksenobiotičke otpornosti (MXR) prisutan je u mnogim organizmima kao važan stanični detoksikacijski mehanizam. Posredovan je aktivnošću ABC prijenosnika koji vežu i aktivno izbacuju ...različite toksične tvari iz stanice. U ovom radu dani su podaci o molekularnoj identifikaciji ABC prijenosnika (eksportera) - P-glikoproteina (P-gp/Abcb1), kao jednog od predstavnika MXR fenotipa, u gujavici Eisenia fetida. Određen je djelomični slijed identificiranoga gena Abcb1, njegov predviđeni aminokiselinski slijed uspoređen je s ABCB1 homolozima iz drugih organizama i utvrđena je identičnost od 58,5 do72,5 %. Uz to, istraživali smo učinak pet modulatora (verapamil, ciklosporin, MK571, probenecid, ortovanadat) na aktivnost MXR mehanizma tih gujavica. Kako bismo potvrdili modulirajuće djelovanje istraživanih modelnih inhibitora na MXR mehanizam u E. fetida, mjerili smo akumulaciju modelnih supstrata rodamina B (RB) i rodamina 123 (R123) u tijelu spolno zrelih jedinki gujavica testom izlaganja na filtar papiru. Rezultati su pokazali da svi istraživani modulatori značajno inhibiraju MXR transportnu aktivnost. Naši podaci prvi upućuju na prisutnost P-gp/Abcb1 srodnih gena u gujavici E. fetida. Osim toga, ukazali smo na veliku važnost MXR-a kao specifičnog detoksikacijskog mehanizma koji omogućuje preživljavanje gujavica u onečišćenom okolišu.
Mikofenolna kiselina (MPA) pokazuje varijabilnu farmakokinetiku (PK). Metabolizira se enzimima UGT u MPA-glukuronid koji podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. U izlučivanje putem žuči i bubrega ...uključen je i protein multirezistencije 2 (MRP2) kodiran genom ABCC2. Ispitali smo PK MPA u stanju ravnoteže u ispitanika s bubrežnim presatkom u odnosu na genotip ABCC2 donora i primatelja, uz druge kliničke kovarijable uključujući komedikaciju s ciklosporinom ili takrolimusom. Bolesnici (n=68, muškarci=53%, dob 15-72 godine) su dobivali mikofenolat-natrij, (EC-MPS) (n= 45, 2x720 mg/dan) ili mikofenolat mofetil (MMF) (n=23, 2x500 do 2x1000 mg/dan) i svi su dobivali ciklosporin (n=43) ili takrolimus (n= 25) te kortikosteroide. Uzorak krvi se uzimao tijekom jednog intervala doziranja (12 sati) u 0, 0.5, 1, 2, 3, 8, 12 h nakon jutarnje doze. MPA je analizirana metodom HPLC. Genotipizacija ABCC2 -24C>T i 1249G>A je provedena metodom PCR u stvarnom vremenu. PK parametri (ln-transformirani) su analizirani prilagodbom generalnog linearnog modela s neovisnim parametrima za dob, spol, indeks tjelesne mase, liječenje (EC-MPS ili MMF), vrstu kalcineurinskog inhibitora te genotip donora i primatelja (-24C>T i 1249G>A). S obzirom na genotip donora ABCC2: alel -24T je neovisno povezan s nižimom Cmin (omjer geometrijskih sredina, GMR=0.61, 90% CI 0.40-0.92), nižom ostatnom koncentracijom Co (GMR=0.54, 0.35-0.83), nižom ostatnom koncentracijom C12 (GMR 0.61, 0.37-0.99) i većim oscilacijama koncentracija MPA (GMR=1.88, 1.09-3.23). S obzirom na genotip primatelja ABCC2: alel 1249A je neovisno povezan s nižom Cmin (GMR=0.55, 0.36-0.66), nižom ostatnom koncentracijom C12 (GMR=0.54, 0.32-0.90) i većim oscilacijama koncentracija MPA (GMR=1.85, 1.05-3.28). Pacijenti liječeni ciklosporinom i koji su bili nositelji alela ABCC2 1249A (niska aktivnost), imali su za 30 % niži AUC MPA u odnosu na pacijenate liječene s takrolimusom, a koji su imali genotip visoke aktivnosti, ABCC2 1249GG. Kombinacija ciklosporina i varijantnih alela ABCC2 (-24T, 1249A) bila je povezana s Cmax/AUC, povišenima za 60%, odnosno 52%. Zaključujemo da je farmakokinetika MPA pod značajnim utjecajem polimorfizama ABCC2 donora i primatelja te ciklosporina u istodobnoj terapiji što može biti klinički značajno.
Mycophenolic acid (MPA) displays variable pharmacokinetics (PK). It is metabolized by UGTs to MPA-glucuronide which is subject to enterohepatic recirculation. Biliary and kidney excretion involves multidrug resistant protein 2 (MRP2) coded by ABCC2. We assessed steady-state PK of MPA in renal allograft recipients in respect to donor and recipient ABCC2 genotypes, along with other clinical covariates including commedication with cyclosporine or tacrolimus. Patients (n=68, men=53%, age 15-72 years) were treated with mycophenolate sodium (EC-MPS) (n= 45, 2x720 mg/day) or mycophenolate mofetil (MMF) (n=23, 2x500 to 2x1000 mg/day), and all received cyclosporine (n=43) or tacrolimus (n= 25) and corticosteroids. Blood samples were taken during one dosing-interval (12 hrs) at 0, 0.5, 1, 2, 3, 8, and 12 h after the morning dose. MPA was analysed by HPLC method. Genotyping of -24C>T and 1249G>A was performed by Real-time PCR method. PK parameters (ln-transformed) were analysed by fitting generalized linear models with independents: age, sex, body mass index, treatment (EC-MPS or MMF), calcineurin inhibitor type, donor and recipient genotypes (-24C>T and 1249G>A). Regarding the donor ABCC2 genotypes: -24T allele was independently associated with lower Cmin (geometric mean ratio, GMR=0.61, 90% CI 0.40-0.92), lower trough Co (GMR=0.54, 0.35-0.83), lower trough C12 (GMR 0.61, 0.37-0.99) and greater MPA concentration oscillations (GMR=1.88, 1.09-3.23). Regarding the recipient genotypes: 1249A allele was independently associated with lower Cmin (GMR=0.55, 0.36-0.66), lower trough C12 (GMR=0.54, 0.32-0.90) and greater % swing (GMR=1.85, 1.05-3.28). Patients treated with cyclosporine and who were carriers of ABCC2 1249A (low activity) , had a 30% lower AUC MPA compared to the patients treated with tacrolimus and who had the high activity genotype, 1249GG. The combination of cyclosporine and variant alleles ABCC2 (-24T, 1249A) was associated with a Cmax / AUC, increased by 60 % and 52 %. In conclusion, the pharmacokinetics of MPA is significantly affected by the donor and recipient ABCC2 polymorphisms and cyclosporine in concomitant therapy, which could be clinically relevant.
The thesis is
Imunosupresivni lijekovi davani za vrijeme trudnoće mogu proći placentalnu barijeru i ući u cirkulaciju fetusa, s mogućim utjecajem na njegov imunosni sustav. U radu je praćena imunosna funkcija kod ...osmero djece rođene od majki s bolestima vezivnog tkiva, koje su tretirane za vrijeme trudnoće imunosupresivnim lijekovima (ciklosporin A ili deksametazon) i kod osmero novorođenč adi rođene od majki sa sličnim bolestima, ali koje nisu bile tretirane. Imunosupresivni lijekovi primijenjeni za vrijeme trudnoće kod majki koje boluju od reumatskih bolesti ne izazivaju značajniju imunosupresiju u novorođenčadi praćenu nastajanjem citokina, interleukina 2 i interferona γ_ u perifernim mononuklearnim krvnim stanicama pod djelovanjem forbol-miristat-acetata (PMA) i ionomicina.
Psorijaza je kronična, recidivirajuća bolest kože koja traje čitav život. Četvrtina bolesnika boluje od teškog oblika psorijaze koji zahtijeva primjenu sustavne terapije. Unatoč razvoju novih skupina ...lijekova, tradicionalna terapija i dalje je veoma važna. Metotreksat, ciklosporin i acitretin cijenom su prihvatljivi i pružaju odličnu kontrolu bolesti. Metotreksat i acitretin dobar su izbor u smislu terapije održavanja, dok je ciklosporin idealan kao intermitentna terapija. Strah od teških nuspojava tradicionalnih lijekova može se izbjeći individualnim određivanjem terapije i pažljivim nadzorom bolesnika.
PDF
