Epigenetika i depresivni poremećaj Lepeduš, Hrvoje; Mikulaj, Kornelija; Gall Trošelj, Koraljka
Medicina fluminensis,
06/2017, Letnik:
53, Številka:
2
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Veliki depresivni poremećaj (MDD, od engl. Major Depressive Disorder) jedan je od najčešćih psihosomatskih poremećaja, sa snažnom tendencijom porasta broja oboljelih. Do 2020. godine mogao bi postati ...drugi najveći zdravstveni svjetski problem. Uzroci nastanaka bolesti, kao i klinička slika, vrlo su složeni. Ovakva složenost posljedica je aktivnosti velikog broja gena, od kojih svaki „pridonosi“ nastanku i izražaju bolesti s relativno malim udjelom. Sve veći broj rezultata mnogih studija upućuje na važnost epigenetičkih mehanizama regulacije aktivnosti gena, kao poveznicu bioloških i drugih čimbenika koji se povezuju s nastankom depresije. Većina istraživanja pokazuje uzročno-posljedičnu vezu između različitih bioloških i psihosocijalnih čimbenika, s jedne strane, te međuovisne promjene obrazaca metilacije/demetilacije molekule DNK i promjene koda histona, s druge strane. Sve je više podataka o značajnoj ulozi različitih nekodirajućih molekula RNK u nastanku depresivnog poremećaja. Konačno, pokazalo se da mnogi antidepresivi djeluju na epigenom. Ovaj učinak otvara potpuno novo poglavlje u razumijevanju patogeneze i epigenetičke podloge liječenja depresivnog poremećaja.
The Human Genome Project, completed ten years ago, widely opened the door for the field of Epigenetics as a new venue to study the causes of human disease and to search for predictive biomarkers and ...therapeutic targets for a wide range of disorders. The field of behavioral and psychiatric epigenetics is still very young, but increasing evidence suggests that epigenetic mechanisms contribute to the development of neuropsychiatric disorders. The prenatal period is particularly vulnerable to epigenetic disruption, and it seems likely that adverse in utero environments can induce epigenetic dysregulation and predispose an individual to mental disease later in life. Emerging evidence from animal studies has shown that maternal exposure to drugs, stress, and toxicants can alter epigenetic gene programming in the brain and contribute to neurodevelopmental and behavioral deficits in the offspring. The evidence from human studies is more limited but is in agreement with animal data. Several human studies have shown that prenatal risk factors, such as maternal food deprivation and stressful life events, are associated with persistent epigenetic changes in genes that are linked to neurodevelopmental disorders and psychopathology. Although these studies support the hypothesis that epigenetic mechanisms may be involved in prenatal programming of psychopathology, a collaborative effort of basic, clinical and epidemiological research is needed to advance this field. Nevertheless, this field holds great promise to facilitate our understanding of environmental contribution to human mental disease and to reveal new predictive biomarkers as well as preventive and therapeutic approaches for various neuropsychiatric disorders.
Projekat humanog genoma (HGP), završen pre deset godina, širom je otvorio vrata epigenetici kao novoj oblasti za prou- čavanje uzroka humanih bolesti i za pronalaženje novih dijag- nostičkih biomarkera i terapeutskih pristupa za širok spektar poremećaja. Epigenetika ponašanja i psihijatrijska epigene- tika su još uvek mlade oblasti ali je sve više dokaza koji ukazu- ju na to da epigenetski mehanizmi doprinose razvoju neuro- psihijatrijskih poremećaja. Prenatalni period je posebno osetljiv i smatra se da negativni uslovi tokom intrauterinog razvoja mogu da izazovu epigenetsku disregulaciju i predis- poniraju osobu za razvoj duševnih bolesti kasnije u životu. Istraživanja na životinjama pokazala su da izlaganje majke lekovima, stresu i otrovnim materijama može da prameni epi- genetsko programiranje gena u mozgu i da doprinese pore- mećajima razvoja mozga i ponašanja kod potomaka. Istra- živanja na ljudima su znatno ograničenija, ali su rezultati u skladu sa podacima dobijenim kod životinja. Nekoliko študija na ljudima ukazuje na to da su prenatalni faktori rizika, kao što su gladovanje majke ili izlaganje majke stresu, povezani sa trajnim epigenetskim promenama u genima koji su dove- deni u vezu sa neurorazvojnim poremećajima i psihopatološ- kim promenama. lako ove študije podržavaju hipotezu da epigenetski mehanizmi mogu biti uključeni u prenatalno pro- gramiranje psihijatrijskih oboljenja, potreban je zajednički na- por istraživača iz osnovnih, kliničkih i epidemioloških istra- živanja da bi se ova oblast unapredila. Ovo polje istraživanja omogućiće nam da bolje razumemo doprinos životne sredine razvoju mentalnih bolesti kod ljudi i ima potencijal da otkrije nove biomarkere, kao i preventivne i terapeutske pristupe različitim neuropsihijatrijskim poremećajima.
Glutation (γ-glutamil-cisteinil-glicin) stanični je tripeptid, tiolni spoj i jaki antioksidans koji sudjeluje u metabolizmu otrova i biotransformaciji ksenobiotika faze II. Može se vezati na ...različite proteine u procesu poznatom pod nazivom glutationilacija. Proteinska glutationilacija dokazano je jedan od važnih posttranslacijskih upravljačkih mehanizama u fiziologiji stanica i tkiva. Izravne i neizravne upravljačke uloge u fiziološkim procesima uključuju glutationilaciju glavnih transkripcijskih faktora, eikozanoida, citokina i dušikova oksida (NO). U ovom se preglednom radu razmatraju navedeni upravljački mehanizmi na primjerima regulacije glutationom u apoptozi, vaskularizaciji, metaboličkim procesima, mitohondrijskom integritetu, imunološkom sustavu i fiziologiji živčanog sustava. Težište je rada na novim opisanim fiziološkim ulogama glutationa, pored uobičajeno opisane uloge u biotransformacijskom metabolizmu.
Nedavni pokušaji da se utvrdi način funkcioniranja ljudske jedinke i pronađu uzroci njezina razvitka, posebice u negativnom smjeru, u smislu općenite potrage za srećom u suvremenom društvu, stvaraju ...potrebu za razvitkom znanstvenog stajališta o tom pitanju. U ovom je radu pažnja posebice posvećena kauzalitetu čovjekova razvoja u društveno neprihvatljivom svjetlu devijantnosti s obzirom na značajnu ulogu okoliša u navedenom procesu. S tim na umu, razložiti ćemo biološke, psihološke i socijalne faktore koji tvore pojedinca kao takvog, a u značajnoj mjeri, devijantnu individuu. Mnogi autori pozivaju se na slične teze koje ćemo navesti, no tek u ovom radu oslanjamo se na one potpomognute zbiljskim znanstvenim dokazima o utjecaju okoline i okoliša na formaciju devijantne ličnosti. Ličnost koja odstupa od uobičajenih obrazaca ponašanja koji bi se, uvjetno rečeno, smatrali normalnim i kao takvi društveno prihvatljivim. Perspektiva proučavanja potječe iz stranih i nekoliko radova hrvatskog govornog područja te je fenomen promatran i oprimjeren i na primjerima našeg podneblja. Nastojat ćemo dati zaokruženu i cjelovitu sliku fenomena sve većeg društvenog opsega i njegovih uzroka. Cilj je dosegnuti dostatnu razinu jasnijeg shvaćanja problema te svih njegovih pretpostavki i, najvažnije, izbjeći njegovo pogrešno shvaćanje. Interdisciplinarnim pristupom, tj. doprinosom više disciplina, razjasnili smo fenomen i naznačili potrebu za razumijevanjem, a time dali i smjernice za načine djelovanja. Ovu analizu moguće je dopuniti istraživanjima na istu temu te konkretnim radovima istraživača koji su se prethodno bavili sličnom tematikom, poput Brucea Liptona i drugih.
Za rak prostate može se reći da je jedan od najvažnijih medicinskih problema u muškoj populaciji. U razvoju i progresiji karcinoma prostate bitne su epigenetska regulacija ekspresije gena pomoću ...promotora metilacije i acetilacije histona, proupalni enzim ciklooksigenaza-2, kao i somatske mutacije različitih gena s različitim biološkim funkcijama.
Ubrzani razvoj u područjima tkivnog inženjerstva i regenerativne medicine, potaknuo je tehnologiju pluripotentnih
matičnih stanica (iPSCs) koja zajedno s genskom terapijom predstavlja obečavajući ...izvor matičnih odnosno
transplantacijskih stanica. U ovom su radu, za vrijeme stvaranja mišjih iPSC-a upotrebom mRNA Yamanaka faktora
od mišjih embrionalnih fibroblasta (MEF), istraženi učinci različitih modulatora: malih molekula kao antioksidansa,
askorbinske kiseline (ASA), inhibitora histonske deacetilaze (HDACi), valproične kiseline (VPA), inhibitora DNA
metiltransferaze (DNMTi) i 5-azacitidina (5-AzaC). Ovi su modulatori odabrani zbog njihova dobro poznatog učinka
na epigenetski status i modifikaciju kromatina za vrijeme ranog reprogramiranja. Stvaranje iPSC-a postignuto je
upotrebom sintetiziranih mRNA Yamanaka faktora Oct4, Sox2, c-Myc i Klf4 (OSCK). Istražene su i morfološke
promjene i razina ekspresije markera pluripotencije. 5-AzaC s koncentracijom od 1 μM imao je mali toksičan učinak
na stanice, utječući na proliferaciju i njihov rast. Nasuprot tome, upotreba VPA-a ili ASA-e dovela je do dvostrukog
povećanja broja iPSC kolonija. iPSC kultura s dodatkom VPA-a ili ASA-e pokazala je visoku ekspresiju testiranih
markera pluripotencije, sa znakovitim višom razinom u odnosu na stanice kojima je dodan 5-AzaC. Ovi rezultati
rasvjetljuju ulogu ASA-e, VPA-a i 5-AzaC-a za vrijeme stvaranja mišjih iPSC-a primjenom strategije reprogramiranja
mRNA.
Epigenetika i fiziologija gena Gall Trošelj, Koraljka; Novak Kujundžić, Renata; Grbeša, Ivana
Medicina fluminensis,
06/2009, Letnik:
45, Številka:
2
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
Za razliku od genomike, koja se temelji na proučavanju građe – anatomije gena, epigenomika se temelji na izučavanju nasljednih varijacija u aktivnosti gena, dakle njihovoj fiziologiji. Osnovni ...epigenetički procesi, regulatori aktivnosti gena su metilacija molekule DNA i post translacijske modifikacije histona. Ova dva procesa međusobno se nadopunjuju pri čemu stvaraju epigenetičku mrežu događaja koja u konačnici regulira aktivnost pojedinih gena. Uspostava određenog tipa epigenetičke mreže ovisi o anatomiji gena i njegovog promotora te stalnom međudjelovanju egzogenih i endogenih čimbenika koji dovode do stvaranja
karakterističnog epigenetičkog biljega. Sve se više uviđa važnost reverzibilnosti uspostave i uklanjanja epigenetičkih molekularnih biljega u svim, a naročito u zloćudnim bolestima.
Istraživanja u području epigenomike, primjene novih, epigenomskih pristupa u liječenju, a posebno u području razvoja “pametnih”, epigenetičkih lijekova, u uzlaznoj su putanji koja još uvijek nije dosegla svoj zenit.
U zadnjih 15 godina došlo je do razvoja novog načina analize utjecaja gena na proizvodna svojstva svinja. Intenzivni uvjeti proizvodnje doveli su do iskorištavanja genetskog potencijala svinja u ...pogledu poboljšanja njihovih proizvodnih i reproduk¬tivnih svojstava. Razvoj novih metoda analize genoma omogućuje ostvarenje po¬stavljenih ciljeva. Definiciju epigenetike postavio je Waddington 1940. godine. Pojmom „epigenetika“ objašnjava se kontrola „iznad“ gena, odnosno utjecaj okolišnih čimbenika na regulaciju genske ekspresije. Ona se temelji na izučavanju nasljednih varijacija ekspresije gena koje se odvijaju bez promjene DNA sekvence. Imprinti¬rani geni nastaju kao posljedica epigenetskih modifikacija koje uključuju metilaci¬ju DNA ili posttranslacijske modifikacije histona. Kemijski dodaci na molekuli DNA koji mijenjaju molekulu DNA stvaraju epigenom. Promjene epigenoma mogu se dogoditi zbog utjecaja okoliša ili mutacija. Iako su prisutna oba alela nekog gena, samo je jedan od njih izražen, dok je drugi neaktivan. Do sada je identificirano 120 imprintiranih gena kod čovjeka i miša, 10 kod ovaca, 7 kod goveda i 22 kod svinja. Zastupljenost imprintiranih gena u genomu je teško utvrditi zbog specifičnosti tkiva i stadija razvoja. Prvi otkriveni imprintirani gen je IGF2. To je gen izražen preko oca, a njegov utjecaj kod svinja ogleda se u svojstvima mišićne mase i odlaganja masnog tkiva. Genetski imprinting ima utjecaj na proizvodna svojstva. Debljina leđne slanine, tjelesna masa i rast svojstva su pod utjecajem imprintiranih gena. Imprintirani geni najveći utjecaj imaju na prenatalni i neonatalni rast. Razumijevanje aktivnosti imprintiranih gena koje nosi svinja bit će moguće tek razvojem metoda njihove analize.
Cilj: Dosadašnja su istraživanja potvrdila da međugeneracijske promjene u načinu ishrane mogu značajno utjecati na fiziologiju reprodukcije. Cilj ovog istraživanja bio je istražiti utjecaje majčine ...ishrane i ishrane potomaka na morfologiju vaginalnog brisa, sastava cirkulirajućih lipida te adipokina u majki i potomaka. Materijali i metode: Deset štakorica ženskog spola nasumično je podijeljeno u dvije skupine - prva je hranjena velikim udjelom zasićenih masnih kiselina (HFD), a druga standardnom laboratorijskom hranom (CD). Nakon razdoblja skotnosti i laktacije njihovi su potomci dalje podijeljeni u dvije podskupine hranjene s HFD ili CD hranom, čime se stvaraju četiri skupine potomaka: a) CD-CD, b) CD-HFD, c) HFD-CD i d) HFD-HFD. Majkama u dobi od 37 tjedana te potomcima u dobi od 18 tjedana uzet je uzorak venske krvi, učinjena je biokemijska analiza triglicerida i kolesterola, adiponektina, IL-6 i TNF-a te je učinjena i citološka obrada vaginalnih brisova. Određivana je i njihova tjelesna masa te izračunat indeks tjelesne mase. Rezultati: U HFD-HFD skupini potomaka mjerene su najviše vrijednosti triglicerida, a u CD- HFD skupini najniže vrijednosti kolesterola. Značajno veće koncentracije IL-6 i TNF-a, a najniže vrijednosti adiponektina uočene su u HFD-HFD i HFD-CD potomaka. Razine triglicerida i kolesterola također su se značajno razlikovale unutar skupina (P=0.001, odnosno P=0.002). Analiza vaginalnih citoloških brisova pokazala je nepravilnu izmjenu etapa ciklusa ili produljenu diestrus etapu kod potomaka masno hranjenih majki. Zaključak: Majčina prehrana zasićenim masnim kiselina značajan je pretkazatelj povećanog rizika za razvoj metaboličkih promjena kod potomaka kao i promjena u reproduktivnom ciklusu.
Cilj: Dosadašnja su istraživanja potvrdila da međugeneracijske promjene u načinu ishrane mogu značajno utjecati na fiziologiju reprodukcije. Cilj ovog istraživanja bio je istražiti utjecaje majčine ishrane i ishrane potomaka na morfologiju vaginalnog brisa, sastava cirkulirajućih lipida te adipokina u majki i potomaka. Materijali i metode: Deset štakorica ženskog spola nasumično je podijeljeno u dvije skupine - prva je hranjena velikim udjelom zasićenih masnih kiselina (HFD), a druga standardnom laboratorijskom hranom (CD). Nakon razdoblja skotnosti i laktacije njihovi su potomci dalje podijeljeni u dvije podskupine hranjene s HFD ili CD hranom, čime se stvaraju četiri skupine potomaka: a) CD-CD, b) CD-HFD, c) HFD-CD i d) HFD-HFD. Majkama u dobi od 37 tjedana te potomcima u dobi od 18 tjedana uzet je uzorak venske krvi, učinjena je biokemijska analiza triglicerida i kolesterola, adiponektina, IL-6 i TNF-a te je učinjena i citološka obrada vaginalnih brisova. Određivana je i njihova tjelesna masa te izračunat indeks tjelesne mase. Rezultati: U HFD-HFD skupini potomaka mjerene su najviše vrijednosti triglicerida, a u CD- HFD skupini najniže vrijednosti kolesterola. Značajno veće koncentracije IL-6 i TNF-a, a najniže vrijednosti adiponektina uočene su u HFD-HFD i HFD-CD potomaka. Razine triglicerida i kolesterola također su se značajno razlikovale unutar skupina (P=0.001, odnosno P=0.002). Analiza vaginalnih citoloških brisova pokazala je nepravilnu izmjenu etapa ciklusa ili produljenu diestrus etapu kod potomaka masno hranjenih majki. Zaključak: Majčina prehrana zasićenim masnim kiselina značajan je pretkazatelj povećanog rizika za razvoj metaboličkih promjena kod potomaka kao i promjena u reproduktivnom ciklusu.
Objective: Previous studies established that between generations changes in feeding protocol can have significant impact on reproductive physiology. The aim of the study was to determinate effects of mothers' nutrition and nutrition of the offspring on the characteristics of vaginal smear and serum lipid and adipokine content. Methods: Ten female rats were randomly divided in two groups, first group fed with food containing high content of saturated fatty acids (HFD) and the second with standard laboratory chow (CD). After coupling and lactation period their offspring were further randomly divided into two subgroups fed HFD or CD forming four study groups: a) CD-CD, b) CD-HFD, c) HFD-CD and d) HFD-HFD. The dams and offspring at the age of 37 and 18 weeks, respectively, were subjected to biochemical analysis of the blood triglyceride, cholesterol, adiponectin, IL-6 and TNF-a levels, as well as cytological analysis of the vaginal smears. Additionally body weight was recorded and BMI calculated. Results: HFD-HFD group presented with highest levels of triglycerides and the CD-HFD with the highest levels of cholesterol. Significantly higher concentrations of IL-6 and TNF-a were observed in HFD-HFD and HFD-CD groups, as well as low adiponectin level. Therefore triglyceride and cholesterol levels were significantly different among the groups (P=0.001 and P=0.002, respectively). Vaginal cytological smears analysis showed features of irregular phase interchanges or extended estrous phase in offspring of high fat fed dams. Conclusion: Maternal HFD consumption predisposes offspring to increased risk of developing metabolic abnormalities and estrous disorders.
Gestational trophoblastic disease (GTD) is a heterogeneous group of
neoplastic conditions which arise from abnormal proliferation of
trophoblastic tissues during pregnancy. The proper differentiation ...and
function of trophoblast during embryo implantation and placentation is
essential for successful pregnancy. Epigenetic mechanisms, which
provide transcriptional control of gene expression without alterations
in gene sequence, are critical components of normal development of
placenta and embryo. Genomic imprinting is an epigenetic form of gene
regulation which results in the parent-of-origin specific gene
expression and leads to functional non-equivalency of parental genomes.
This indicates that the presence of both the maternal and paternal
genomes is required in the zygote for normal development. Genomically
imprinted genes regulate embryonic and placental development and have
major functions at the feto-maternal interface, including nutrient
transport, trophoblast proliferation, invasion and angiogenesis.
Abnormalities in genomic imprinting, including altered ratio between
maternal and paternal genomes, lead to numerous disorders of fetal and
placental growth, and have a key role in the pathogenesis of GTD. The
constant progress in the field of reproductive (epi)genetics indicates
that modification of epigenetic mechanisms which control gene
expression will have an important role in the diagnosis, prognostic
assessment and treatment of pathological pregnancies. In this review we
present the current understanding of the (epi)genetic mechanisms
involved in the etiology of GTD.
PDF
