De nombreuses études soulignent l’existence d’une réaction inflammatoire cérébrale au cours de la maladie d’Alzheimer (MA). Cependant, son implication est encore controversée et le rôle de ...l’activation microgliale reste à définir. Le 18F-DPA-714 est un radoligand spécifique de la protéine translocase 18kDa (TSPO), qui est surexprimée par la microglie activée. Il est donc un biomarqueur pour l’étude in vivo par TEP de la réaction microgliale. L’objectif de l’étude est de détecter l’activation microgliale chez des patients atteints de MA à un stade précoce et de mesurer son impact sur la progression de la maladie. Trente-deux volontaires sains et 64 patients MA (38 au stade prodromal et 26 au stade de démence) ont bénéficié de deux examens TEP réalisés le même jour après injection de 11C-PiB (∼370 MBq) et de 18F-DPA-714 (∼185 MBq) sur un tomographe à très haute résolution (HRRT, Siemens). La fixation du 11C-PiB et du 18F-DPA-714 est étudiée dans différentes régions corticales après correction des mouvements et recalage sur une image anatomique IRM (3D T1) individuelle. Les données TEP sont normalisées par la valeur obtenue dans la substance grise du cervelet afin d’obtenir un SUVr. Tous les sujets sont génotypés pour la TSPO et classés par groupe d’affinité en : haute (HAB), mixte (MAB) et basse (LAB) affinité. Trente patients ont été classés selon leur évolutivité clinique (suivi à 2 ans) rapide (ER) ou lente (EL). Tous les patients présentent une charge amyloïde positive (index SUVr>1,45). Parmi les sujets sains, 8 sont amyloïde positifs et sont analysés séparément. La fixation du 18F-DPA-714 est plus importante chez les patients MA comparés aux sujets sains, et ceci quel que soit leur groupe d’affinité. Elle est également plus élevée chez les patients au stade prodromal que chez ceux au stade de démence, particulièrement dans le cortex temporo-pariétal. Le SUVr est corrélé positivement avec le score de MMSE, le volume cortical global ainsi que la charge amyloïde. Les 8 sujets sains amyloïdes positifs présentent une fixation du 18F-DPA-714 plus importante dans le cortex frontal que les sujets sains sans charge amyloïde. Enfin, les sujets EL présentent une fixation plus importante du 18F-DPA-714 que les sujets ER, sans différence de la charge amyloïde. Nos résultats suggèrent que la réaction microgliale apparait au stade prodromal, voire préclinique de la MA et qu’elle pourrait jouer un rôle protecteur sur l’évolution de la maladie.
Par la méthode de piégeage du radical stable DPPH·, l'activité antioxydante des extraits totaux hydroéthanolique et hydroacétonique de Palisota hirsuta (Commelinaceae), Mallotus oppositifolius ...(Euphorbiaceae), Ocimum gratissimum (Lamiaceae), Glyphaea brevis (Tiliaceae), quatre espèces végétales de la pharmacopée traditionnelle ivoirienne ont été évaluées par rapport à deux références (la vitamine C et la quercétine). La concentration médiane (CR50) définie comme étant celle de l'extrait nécessaire pour réduire 50 % de la concentration initiale du radical DPPH·, a été utilisée comme un paramètre d'évaluation de l'efficacité des extraits vis-à-vis du DPPH·. Les résultats obtenus indiquent que l'extrait brut hydroéthanolique des feuilles de Mallotus oppositifolius a la meilleure activité antioxydante (CR50 = 200,7 ± 0,2 µg/ml) parmi tous les extraits étudiés. Toutefois, cet extrait est moins efficace que la vitamine C (CR50 = 136,2 ± 0,3 µg/ml) mais plus efficace que la quercétine (CR50 = 222,1 ± 0,2 µg/ml).
La thématique de recherche développée au cours de cette thèse concerne l’élaboration de nouveaux ligands mixtes ferrocéniques hybrides-(P,N) à conformation contrôlée, robustes et stables à l’air. Ces ...ligands tétradentes hybrides comportent deux types de fonctions coordinnantes aux propriétés stériques et électroniques distinctes. Leur chimie de coordination avec des métaux tels que l’or ou le palladium a été étudiée et certains complexes d’Au(I) isolés ont été utilisés en catalyse de couplage d’arylation des iodures d’aryles. La première partie de cette thèse porte sur une étude bibliographique concise reflétant la diversité des ligands ferrocénique azotés et hybride-(P,N) et leurs voies de synthèse, pour finalement retracer leur chimie de coordination aux métaux de transition (Pd, Au) ainsi que leurs applications catalytiques. La deuxième partie traite la synthèse d’une famille de composés bis(aminométhyl)-ferrocène et les dérivés associés de manière sélective par amination réductrice du 1,1'- diformylferrocène ou du 1,1'-bis(tert-butyl)-3,3'-diformylferrocène avec une variété d’amines primaires et secondaires. Dans la troisième partie nous présentons les stratégies de synthèse qui ont été utilisées pour la préparation de hybrides-(P,N) ferrocéniques ainsi que leur contrôle conformationnel, et la caractérisation structurale de ces molécules. Leur coordination à des sels de palladium a été étudiée. Les complexes de coordinations correspondants ont étés isolés avec de très bons rendements, et caractérisés en solution par RMN 1H , 13C, 31P, 15N, et à l’état solide par diffraction des rayons X. La quatrième et dernière partie est dédiée à l’étude de la coordination à l’or. Trois nouveaux complexes d’Au(I) dinucléaires, incorporant des ligands ferrocéniques hybride-(P,N), ont étés isolés est caractérisés. L‘un parmi ces complexes a montré une efficacité particulière pour la réaction d’arylation des iodures d’aryles.
The research theme developed during this thesis concerns the development of new hybrid ferrocene hybrid (P, N) ligands with controlled conformation, robust and stable to air. These hybrid tetradent ligands comprise two types of coordinating functions with distinct steric and electronic properties. Their coordination chemistry with metals such as gold or palladium has been studied and some isolated Au (I) complexes have been used in the arylation coupling catalysis of aryl iodides.
Les APL (ligands peptidiques modifiés) sont des analogues des peptides antigéniques natifs capables de supprimer la réponse des lymphocytes T pathogènes en laissant le reste du système immunitaire ...intact.
Recherche d’un APL efficace dans le traitement du modèle animal de polyradiculonévrite chronique induit chez les rats Lewis avec le peptide P0(180-199) S-palmitoylé « S- palmP0(180-199) ». Pour cela, trois APL ont été synthétisés : APL1, APL2, APL3.
Étude de la capacité des APL à induire une réponse immunitaire in vitro (prolifération lymphocytaire ; cytokines à j10) sur les cellules des ganglions lymphatiques de rats immunisés avec le S-palmP0(180-199). Etude de l’activité protectrice in vivo des APL (évaluation clinique quotidienne ; prolifération lymphocytaire ; cytokines à j14) par co-immunisation des rats avec le S-palmP0(180-199) plus un des APL. Étude de la myéline et de l’inflammation du nerf sciatique et de la queue de cheval par immuno-histochimie.
Les APL induisent une réponse proliférative in vitro similaire au peptide P0(180-199) mais seul le traitement avec l’APL3 permet une amélioration des signes cliniques et une réduction significative de l’inflammation. En effet, il existe une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires (in vitro et in vivo), une diminution des macrophages et des cellules sécrétrices d’IL-17 sur le nerf sciatique et la queue de cheval ainsi qu’une préservation des fibres myélinisées.
La suite du projet sera d’étudier l’activité thérapeutique de l’APL3 en l’injectant à des rats Lewis 2jours après le début des symptômes (j12) puis dans un second temps d’étudier l’effet de l’APL3 palmitoylé. Nous savons que la palmitoylation du peptide P0(180-199) augmente son effet neuritogène, nous chercherons donc à savoir si la palmitoylation de l’APL augmente son effet protecteur.
L’APL3 semble être le plus efficace pour réduire la réaction immunitaire et favoriser la récupération clinique dans la polyradiculonévrite chronique. Il offre une piste sérieuse à explorer en vue de développer une thérapie antigénique dans cette pathologie.
Bourse JNLF pour année recherche 2014–2015.
Cet article décrit la synthèse, la caractérisation structurale par diffraction des rayons-X sur monocristal et les études spectroscopiques d'un nouveau complexe de Zinc(II) avec le ...(E)-1-(2-hydroxybenzylidène)thiosemicarbazide (H2L) de formule Zn2(HL)2·2CH4O. Ce complexe a été obtenu par réaction d'une solution méthanolique de ZnCl2 et d'une solution méthanolique de la base de SchiffH2L. Il présente une structure dimérique ayant une géométrie pyramidale à base carrée légèrement déformée (τ = 0,098) avec un ligand mono-protoné η4-O,O,N,S tétradentate chélatant dans le plan basal. La position axiale est occupée par un atome de chlore Cl. Dans la structure cristalline, les dimères sont liés entre eux de manière alternée par différents types de liaisons hydrogène, particulièrement des liaisons de type D-H...Cl (D = O ou N), formant ainsi un réseau très dense d'interactions supramoléculaires.
Un nouveau polymere de coordination homo-métallique Dy(2,5-Pdc)(Oxa)o.5(H2O)2n (avec 2,5-Pdc = 2,5-pyridinedicarboxylate et Oxa = oxalate) a été obtenu par voie hydrothermale et structuralement ...caractérisé par la diffraction des rayons-X sur monocristal a une température de 100K. Le composé présente une structure bidimensionnelle formé de chaînes en forme de zig-zag par les ligands 2,5-pyridinedicarboxylates. Ces chaînes sont ensuite reliées entre elles par les ligands oxalates pour donner les couches bidimensionnelles stabilisées par les interactions supramoléculaires.
