Grippe aviaire chez l’enfant Bouscambert-Duchamp, M.; Lina, B.; Morfin, F.
Archives de pédiatrie (Paris),
2009, Letnik:
16
Journal Article, Conference Proceeding
Recenzirano
Les virus grippaux alimentent l’actualité, en particulier depuis l’émergence d’un sous-type potentiellement pandémique, le virus A (H5N1). Il s’agit d’un virus aviaire, responsable d’une épizootie ...sans précédent à l’origine, jusqu’en mai 2009, de 423 cas d’infections humaines. Ce virus est responsable d’une pneumonie d’évolution rapide vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë, entraînant la mort dans 60 % des cas. Le tableau de défaillance multiorganique décrit, semble être dû à une dysrégulation de la production de cytokines. L’infection par le virus A (H5N1) touche principalement l’enfant et l’adulte jeune. Pour l’expliquer, différentes hypothèses sont évoquées concernant la capacité de ces patients à réguler leur production de cytokines ainsi qu’une variation dans la répartition des récepteurs cellulaires. En fait, cette susceptibilité particulière de l’enfant semble être liée à des comportements à risque plus qu’à une réalité physiologique. Aujourd’hui, il est possible de prendre en charge efficacement un cas d’infection humaine par le virus A (H5N1) et les protocoles thérapeutiques d’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase ont été adaptés à l’enfant. Si à l’heure actuelle, le risque de survenue d’une pandémie grippale semble être associé au nouveau virus influenza A (H1N1), il est indispensable de continuer à surveiller activement la circulation du virus A (H5N1) ainsi que l’évolution génétique de ce virus hautement pathogène.
The emerging A (H5N1) influenza virus is a clear pandemic threat. This avian virus is responsible for the largest epizootic event described so far. To date, 423 humans have been infected. In humans, this virus is responsible for a rapidly developing pneumonia, with an acute respiratory failure leading to death in 60 % of the infected cases. The multi-organ failure seems to result from the cytokine storm. A (H5N1) infections are mainly reported in children and young adults. Different hypotheses have been proposed to explain this specific feature, including the lack of control of cytokine release during infection, or the presence of alternative cellular receptors. The specific susceptibility of children is more likely to be related with exposure to infected birds than to specific immune or physiological factors. The proper and efficient management of A (H5N1) infection is possible nowadays. Today, the pandemic threat is real and may be imminent because of the circulation of new A (H1N1). However, an active surveillance of A (H5N1) virus remains very important to monitor the genetic evolution of this changing and virulent virus.
Les virus influenza aviaires faiblement pathogènes (IAFP) ciblent principalement les épithéliums des voies respiratoires et intestinales chez les poulets (Gallus gallus) infectés. Cependant, les ...virus influenza aviaires hautement pathogènes (IAHP) mènent à une maladie systémique fatale avec une localisation particulière aux endothéliums. L’objectif de cette thèse a été d’explorer les relations entre la réplication des virus influenza aviaires (IA) et la réponse antivirale de l’hôte dans deux modèles cellulaires originaux obtenus chez le poulet : des cellules épithéliales pulmonaires (CLEC213) et des cellules endothéliales d’aortes (chAEC). Les résultats clés sont les suivants : (i) la réplication productive des virus IA dans les chAEC dépend du clivage de l’hémagglutinine et de l’échappement viral à la réponse immunitaire innée ; (ii) les CLEC213 sont très permissives aux virus IA et présentent une faible réponse antivirale médiée par la signalisation TLR3 et MDA5 ; (iii) les fonctions régulatrices de SOCS1 et SOCS3, sur le signal des interférons et des cytokines, sont conservées chez le poulet. Nous proposons que certains virus IA peuvent exploiter les fonctions pro-virales de SOCS1 et SOCS3 à leur avantage de manière spécifique au type cellulaire.
Low pathogenic avian influenza (LPAI) viruses essentially target the epithelia of the respiratory and intestinal tract in the infected chicken host (Gallus gallus). However, highly pathogenic avian influenza (HPAI) viruses induce a peracute fatal systemic disease and exhibit a striking endothelial cell tropism. The objective of the present thesis was to explore the interdependencies of AI virus replication and the antiviral host response in two novel avian cell culture models: chicken lung epithelial cells (CLEC213) and chicken aortic endothelial cells (chAEC). The salient findings from this study are that (i) productive AI virus replication in chAEC is dependent on hemagglutinin cleavability and appears to be related to innate immune escape; (ii) CLEC213 are highly permissive to AI virus infection, due to a cell type-specific diminished TLR3- and/or MDA5-mediated antiviral signaling response; (iii) the interferon and cytokine regulatory functions of SOCS1 and SOCS3 are conserved in the chicken. Based on our data, we propose a model that predicts that certain AI viruses may exploit the proviral functions of SOCS1 and SOCS3 in a cell type-specific manner.
La grippe saisonnière Vabret, A.; Dina, J.; Cuvillon-Nimal, D. ...
Pathologie biologie (Paris),
4/2010, Letnik:
58, Številka:
2
Journal Article
Recenzirano
Odprti dostop
La grippe saisonnière est due aux virus influenza A et B. Il s’agit de virus enveloppés dont le génome est constitué de sept à huit fragments d’ARN. Les différents sous-types sont déterminés par la ...nature des deux glycoprotéines de surface HA et NA. La grippe saisonnière est une maladie épidémique et hivernale dans les zones à climat tempéré. Son épidémiologie est liée à la grande variabilité du virus au cours du temps, nécessitant la mise en place d’un système d’alerte détectant chaque année les variants circulants dominant et déterminant la composition vaccinale. Les symptômes cliniques de la grippe ne sont pas suffisamment spécifiques pour permettre le diagnostic sans examen virologique. Cela est particulièrement vrai en période non épidémique, chez les sujets de plus de 65 ans et chez les enfants de moins de cinq ans. L’enfant représente une cible privilégiée des infections à virus influenza. Le recours à l’hospitalisation est d’autant plus élevé que l’enfant est jeune. Chez le nourrisson, l’infection peut être paucisymptomatique et s’accompagner de manifestations non respiratoires (léthargie, convulsions, malaises). Le diagnostic virologique de la grippe est justifié chez tous les sujets hospitalisés pour un syndrome respiratoire compatible avec une infection à virus influenza. Il existe plusieurs outils permettant une recherche directe du virus dans les sécrétions respiratoires : isolement du virus en culture, détection d’antigènes, détection moléculaire de l’ARN. Le choix de la méthode se fait selon les caractéristiques du test : sensibilité, spécificité, rapidité et simplicité de réalisation, coût.
Seasonal flu is caused by influenza viruses A and B. These enveloped viruses have a genome made up of seven or eight RNA fragments. The different subtypes are determined by the nature of the two surface glycoproteins HA and NA. Seasonal flu is an epidemic wintertime illness occurring in temperate climate zones. Its epidemiology is linked to the great variability of the virus in time, necessitating an alert system that detects dominating circulating variants each year and that determines the vaccination composition. Clinical flu symptoms are not sufficiently specific to allow for diagnosis with virological tests. This is especially true during non-epidemic periods as well as in subjects older than 65 and younger than five. Children are especially vulnerable to influenza virus infections. Hospitalization occurs more frequently, the younger the child. In children younger than two years, the infection can be pauci-symptomatic and is sometimes detected from non-respiratory symptoms such as lethargy, convulsions, and dizziness. In all cases of respiratory syndrome compatible with influenza virus infection in hospitalized subjects, virological flu diagnosis is of utmost interest. Several tools are available to allow for direct viral detection in respiratory specimens: cell culture isolation, antigenic detection, RNA molecular detection. Choice of method is based on the characteristics of the test: sensibility, specificity, speed and ease of realization, and cost.
Le virus Influenza de type A (IAV) est un agent pathogène hypervariable responsable d’une infection respiratoire aiguë appelée la grippe. L’hyper-variabilité de ce virus IAV lui permet d’être ...résistant aux traitements antiviraux et est responsable de l’apparition des épidémies de grippe saisonnières. Il est donc essentiel d’établir de nouveaux traitements curatifs « à spectre large » insensibles aux variations du virus de la grippe. Les nanoparticules d’argent (NPs-Ag) sont les nanomatériaux métalliques les plus présents dans le secteur de la santé. En effet, leurs propriétés physico-chimiques leur confèrent de nombreuses capacités telles que la modulation des réponses immunitaires au niveau du poumon et des effets antimicrobiens. Quelques études ont démontré le potentiel anti-IAV des NPs-Ag lorsqu’elles sont placées directement en contact avec le virus IAV. Cependant, aucune de ces études ne porte sur les effets des NPs-Ag dans un contexte physiologique constitué d’une infection grippale suivie d’un traitement. D’autre part, au jour d’aujourd’hui, on ignore les mécanismes d’action mis en place par ces NPs-Ag et les effets induits par l’interaction de ces NPs-Ag avec le système immunitaire dans le contexte d’une infection par l’IAV. Dans ce travail de thèse, l’objectif est d’identifier les mécanismes d’action mis en place par les NPs-Ag au cours de l’infection par le virus IAV et également d’identifier si ces NPs-Ag pourraient être utilisées comme traitement curatif.Dans ce manuscrit de thèse, nous avons pu identifier, dans les cellules épithéliales pulmonaires, un nouveau mécanisme de modulation des NPs-Ag sur la réponse anti-IAV précoce médiée, entre autres, par la sécrétion de la chimiokine CCL5 et de l’IFN-. En effet, les NPs-Ag ciblent spécifiquement la voie de signalisation RIG-I-MAVS-IRFs, activée suite à l’infection par l’IAV et qui est liée à la mitochondrie. Ces NPs-Ag ciblent également en parallèle, à la fois le réseau mitochondrial et le flux autophagique. L’ensemble de ces effets conduit à une redistribution des facteurs de régulation des IFNs (IRFs), les empêchant potentiellement d’interagir avec d’autres facteurs de la voie de signalisation RIG-I/MAVS, ce qui pourrait expliquer l’inhibition de la sécrétion de CCL5 et de l’IFN-b, induite par le virus influenza de type A, par les nanoparticules d’argent.
The Influenza A virus (IAV) is a hyper-variable pathogen causing acute respiratory infection known as Flu. Its hyper-variability allows it to be resistant to antiviral treatment. It is therefore essential to establish new curative "broad spectrum" treatments. Silver nanoparticles (NPs-Ag) are the most metallic nanomaterials present in the health sector and are potent microbicidal agents with major concerns about their use on humans because of their toxicity. Some studies have shown the antiviral effect of NPs-Ag against IAV, but not in a physiological context of Flu. Moreover, the antiviral and immunomodulation mechanisms of NPs-Ag during infection by IAV is still unclear. Here, we show that intra-tracheal administration of AgNPs to influenza infected mice or treatment of human lung epithelial cells with AgNPs resulted in exacerbated inflammation, reduced viral clearance and enhanced mortality associated to different regulation of KC (pro-inflammatory cytokine functionally homologue to human IL-8) and CCL-5 (interferon-related cytokine) in the lung. In this PhD thesis, we identified in lung epithelial cells, a new mechanism explaining dampening of mitochondrial antiviral immunity by AgNPs through alteration of the mitochondrial network leading to redistribution of IFNs regulatory factors 7, which prevents nuclear translocation of these factors. Finally, AgNPs increased LC3 positive vesicles and p62 expression, indicating that AgNPs modify the autophagy flux in lung epithelial cells. Thus, the NPs-Ag Ag inhibited the early anti-IAV response by specifically targeting the RIG-I/MAVS/IRFs signaling pathway resulting in down- regulation of CCL-5 and IFN-ß expression induced by IAV.
La Asociación Española de Pediatría hace las recomendaciones anuales para la vacunación pediátrica frente a la gripe para la temporada 2006-2007. La gripe en el niño tiene unas características ...especiales por su gran morbilidad y por ser el niño el mayor responsable de la diseminación de la enfermedad. Se consideran los factores de riesgo que hacen recomendable la vacunación de gripe en niños y la necesidad de inmunización de los convivientes de niños de riesgo. Se insiste en que debe ampliarse la vacunación de trabajadores sanitarios y en concreto de los pediatras y el personal sanitario que tiene contacto con niños enfermos. Se especifica la composición de la vacuna para esta temporada concretándose las pautas y dosificaciones para los niños según su edad, así como las contraindicaciones de la vacunación. Finalmente se hacen unas consideraciones sobre las premisas necesarias para recomendar la vacunación universal de niños pequeños en España como estrategia para disminuir la morbilidad por esta epidemia en la edad infantil y adulta.
The recommendations of the Spanish Association of Pediatrics on influenza vaccination in the pediatric age group for the 2006-2007 season are presented.
Influenza has special characteristics in children due to the high morbidity it carries. Moreover, children constitute the most frequent source of transmission.
The risk factors supporting influenza vaccination in children and the need for immunization in persons living with high-risk children are discussed.
The advisability of extending vaccination in health workers, and specifically to pediatricians and medical personnel in contact with sick children is stressed.
The composition of the vaccine for the 2006-2007 seasons, the schedules and dosages in children depending on age, and the contraindications to vaccination are specified.
Finally, the premises required to recommend universal vaccination in young children in Spain as a strategy to reduce morbidity due to this epidemic in children and adults are discussed.
Introduction. Influenza, the most contagious of the Acute Respiratory Infections (ARIs) is
considered an emergent and re-emergent disease due to a wide range of variants among the world population. ...Since 1997 Avian Influenza virus (H5N1) is reported in the human population of various countries and the apparent endemic feature of this Southeast Asian virus type will continue to be a risk for the world public health. The international community needs to be committed and prepared to improve and strengthen ahead some of the deficiencies of surveillance and control systems at national level. One of the main issues to be considered is the detection of new virus variants before the pandemic this will allow
time of preparation for the proper response.
Materials and Methods. A total of 309 samples from patients with clinical diagnosis of ARI were processed during 2005-2006 using a scheme of molecular diagnosis. Four RT-PCR assays were implemented for the virological diagnosis of ARI caused by influenza virus.
Results. Samples distribution was, 65.6% of the samples belonged to patients under 18 years old, 21.35% were from ambulatory patients, 18.4% from hospitalized patients and 60.1% from units belonging to the sentinel network. Of the total of the processed
samples, 13 (4.2 %) were positive to influenza virus type B, 6 (1.9 %) to influenza virus type A and 4 (1.2 %) to influenza virus C. Three (50.0 %) of the positive samples to influenza type A were H3/N2 subtype virus and three could not be subtyped (50.0 %).
Discussion. The advances in the molecular biology have revolutionized the biological sciences. At present, those tools are applied in studies of influenza virus to try to identify the frequent causes of lethal influenza epidemics. Reference laboratories worldwide have implemented the powerful tools of molecular biology for surveillance and control strategies, our laboratory is one to them. During 2005-2006 the influenza virus type B showed predominance of frequent circulation in Cuba. The results of this study show that the National Influenza Centre of Cuba has advanced diagnostic tools to cope with the surveillance of the ARIs at current conditions and is prepared to give response to the threatening influenza pandemic. However; it is necessary to continue to strengthen the national surveillance systems in order to increase the knowledge of the circulating virus in tropical countries.
Introducción. La Influenza, la más contagiosa de las Infecciones Respiratorias Agudas (IRAs), se considera actualmente como una enfermedad emergente y re-emergente, debido a la amplia circulación de variantes antiguas y nuevas entre la población mundial. A partir de 1997, se comienzan a detectar y reportar los brotes de Influenza Aviar (H5N1) en humanos, en varios países del mundo, y la aparente endemicidad de este subtipo en el Sudeste Asiático constituye y continuará siendo un riesgo para la Salud Pública a nivel mundial. Por
otra parte, está la preparación y el compromiso de la comunidad científica internacional en mejorar tempranamente algunas deficiencias y obtener logros importantes en los Sistemas Nacionales de Vigilancia; uno de los primordiales lo constituye el hallazgo o detección de nuevos virus antes del comienzo de la pandemia, que permitirá
disponer de tiempo para organizar una respuesta adecuada.
Materiales y Métodos. Se procesaron un total de 309 muestras clínicas respiratorias de pacientes con diagnóstico clínico de IRA, durante la temporada 2005-2006, por medio de un esquema de diagnóstico molecular. Se introdujeron cuatro ensayos de Transcriptasa Reversa/Reacción en Cadena de la Polimerasa (RT/PCR) para el diagnóstico virológico de las IRAs producidas por los virus influenza.
Resultados. El 65.6% de las muestras pertenecían a pacientes menores de 18 años de edad. 21.35% procedentes de pacientes ambulatorios, 18.4% de pacientes hospitalizados y 60.1% de unidades pertenecientes a la Red centinela. Del total de las muestras procesadas, 13 fueron positivas al tipo B de los virus influenza (4.2%), 6 al virus influenza A (1.9%) y 4 al virus influenza C (1.2%). Tres de las muestras positivas a influenza A fueron subtipificadas como H3/N2 (50%) y tres no pudieron ser subtipificadas (50%).
Discusión. Los avances en la biología molecular han revolucionado a las ciencias biológicas; se aplican en la actualidad a los estudios de los virus influenza y se emplean, entre otras cosas, para tratar de dilucidar las causas de las frecuentes y, a menudo, letales epidemias de Influenza. Algunos Laboratorios de Referencia han incorporado las poderosas herramientas de biología molecular en las actividades de vigilancia y control y el nuestro es uno de ellos. Durante la temporada 2005-2006, los virus influenza B demostraron un predominio en la circulación en Cuba. Los resultados de este estudio muestran que el Laboratorio Nacional de Referencia de los Virus Influenza en Cuba cuenta con herramientas diagnósticas de avanzada para enfrentar la vigilancia virológica de las IRAs
en las condiciones actuales y dar respuesta a la amenazante Influenza pandémica. Sin embargo, resulta imprescindible continuar perfeccionando nuestros sistemas actuales de vigilancia para incrementar el conocimiento de la circulación de estos virus en los países tropicales.
Le génome des virus influenza de type A est composé de huit segments de gènes (ARNv) de polarité négative retrouvés sous la forme de complexes ribonucléiques (RNPv). L'incorporation sélective des ...huit RNPv dans les particules virales néosynthétisées se fait par un mécanisme moléculaire qui fait intervenir des signaux d'encapsidation dites « région de packaging ». Nous avons montré que les segments de gènes interagissaient entre eux via des interactions de type ARN/ARN permettant la formation d'un réseau d'interactions. Nous avons de plus montré que les régions de packaging décrites dans la littérature semblent héberger les régions impliquées dans la mise en place du réseau d'interactions. Cette étude a été réalisée pour le virus humain H3N2 et le virus aviaire H5N2. Le mécanisme d'incorporation sélective des segments de gènes semble également réguler le réassortiment génétique, processus génétique responsable de l'émergence de virus réassortants. Nous avons montré qu'une restriction génomique impliquant les régions de packaging semble être responsable du taux de réassortiment génétique faible observé in-vitro et in-vivo. La modulation du réseau d'interactions ARN/ARN semble être nécessaire pour l'incorporation de segments aviaire dans le fond génétique du virus humain. Pour finir, nous avons montré que la composition génomique des virus réassortants vaccinaux joue un rôle central dans la réplication virale et dans la production des antigènes vaccinaux. Par une stratégie de cryo-microscopie, nous avons montré que la protéine PB1 joue un rôle central dans l'optimisation de la production des antigènes de surface
The genome of the influenza A virus (IAV) comprises eight single-stranded negativesense RNA segments (vRNAs). All eight vRNAs are selectively packaged into each progeny virion via packaging signal sequences that are located at both ends of the vRNAs. How these signals ensure packaging of all eight vRNAs remains unclear. It was hypothesized that selective packaging might be driven by direct interactions between vRNAs. Combination of biochemical and reverse genetic approaches allowed us to identify short nucleotide regions on vRNAs interacting with each other in vitro. Here, we demonstrated the importance of these interactions in the packaging process of the human H3N2 and avian H5N2 viral genomes. Furthermore, our results suggest that the packaging process could regulate genetic reassortment. Indeed, we observed that the genetic reassortment between H3N2 and H5N2 viruses is restricted as the avian vRNA HA cannot be incorporated into the human genetic background. Our investigations indicated that (i) the packaging signals are crucial for genetic reassortment and (ii) the modulation of the vRNAs interaction network may be required for the incorporation of the avian HA gene into the human genetic background. Characterization of seed viruses showed that the genetic composition is important for both high growth ability and antigen production. Indeed, cryo-electronic microscopy observations of reassortant virus indicated that the PB1 gene can strongly influence the antigen glycoprotein spike density
Les virus influenza provoquent chaque année la grippe saisonnière qui peut toucher 5 à 15 % de la population. Les médicaments antiviraux sont un moyen important complémentaire à la vaccination pour ...le traitement et la prévention de la grippe. Actuellement, deux classes d’antiviraux ont été approuvées, l'une pour inhiber l'étape de décapsidation (l’inhibiteur du canal ionique M2), et l'autre pour empêcher la libération de néo-virions (l’inhibiteur de la neuraminidase). Cependant, de plus en plus de virus sont nativement résistants aux inhibiteurs de la protéine M2. Des virus résistants aux inhibiteurs de la neuraminidase ont également circulé durant les hivers 2008 – 2009. Le développement de nouveaux médicaments afin de substituer ou de compléter ces inhibiteurs est donc crucial dans la lutte contre les virus de la grippe. L’accent mis ces dernières années sur l’activité biologique des sucres (oligosaccharides/polysaccharides) montre une voie pour l’étude de l’activité antivirale d’une des plus importantes biosources. Dans le but d'évaluer le potentiel antigrippal des molécules dérivées de sucres, nous avons effectué un criblage à partir d'une bibliothèque de 245 composés de polysaccharides et d'oligosaccharides, dont la plupart proviennent d’algues et de végétaux supérieurs. Plusieurs molécules actives réparties dans différentes familles de sucres ont été mises en évidence. Parmi les candidats d'intérêt, l’oligosaccharide sulfaté 152, appartenant à la famille des arabinogalactanes de l'espèce Codium fragile, a présenté une activité inhibitrice vis-à-vis des deux virus influenza de type A et de type B in vitro. Le mécanisme d’action de cet oligosaccharide a été caractérisé. Il montre que les deux glycoprotéines de surface, l’hémagglutinine et la neuraminidase, sont les cibles virales de cette molécule
The annual seasonal flu caused by influenza viruses can affect 5 to 15 % of the population. In addition to vaccination, the use of antiviral drugs in the treatment and prevention allows the control of influenza virus infection. So far, two classes of antiviral drugs have been approved for influenza treatment, one to inhibit the uncoating step (M2 inhibitors), and the other to prevent the release of progeny virions (NA inhibitors). However, the emergence and circulation of M2 inhibitor resistant viruses at high frequencies have restricted the use of these inhibitors. Neuraminidase inhibitor resistance among circulating influenza viruses has emerged since the 2008 – 2009 season. The development of new classes of antiviral agents is crucial in the fight against influenza virus. In recent years, many molecules belonging to a large group of compounds known as carbohydrates (oligosaccharides/polysaccharides) have been revealed essential for various biological activities. The establishment of carbohydrate-based antiviral agents is, therefore, a highly promising strategy. In order to evaluate the potentially anti-influenza molecules derived from carbohydrates, we have performed a screening from a library of 245 polysaccharides and oligosaccharides. These compounds were extracted mainly from plants and algae. Several active molecules of different families have been identified. Among them, the sulphated oligosaccharide 152, belonging to the family of arabinogalactane, was found to be highly active toward both influenza virus A and B in vitro. This oligosaccharide was purified from the green algal species Codium fragile. The study of the 152 mechanism suggests that this oligosaccharide can cooperatively inhibit both viral HA binding activity and NA catalytic activity
Le traitement actuel de la grippe repose sur des antiviraux ciblant des protéines virales qui peuvent induire l'apparition de virus résistants. Pour limiter ce risque, des thérapeutiques alternatives ...sont développées qui ciblent des partenaires cellulaires indispensables au virus. Cette thèse s'inscrit dans cette recherche de nouveaux antiviraux ciblant des protéines cellulaires et dans l'étude des relations hôte-pathogène indispensable à leur mise au point. Nous proposons une méthode innovante pour l'identification d'antiviraux basée sur la signature transcriptionnelle cellulaire d'infection commune à 5 virus influenza de type A appartenant à des sous types différents (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1). Huit molécules induisant un profil transcriptionnel inverse à celui de l'infection ont été sélectionnées dans la base de donnée Connectivity map et 7 molécules se sont révélées antivirales sur au moins un des virus testés in vitro. Cette étude est la première à montrer qu'une sélection basée sur le profil d'expression génique peut être utilisée pour identifier des antiviraux. Cette étude transcriptomique permet en outre de caractériser les réponses cellulaires spécifiques à différents sous-types viraux. Alors que le virus H1N1 modifie peu la transcription cellulaire, les virus H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1 modulent l'expression de gènes impliqués dans les voies MAPK, NF-KB, IRF3 et p53. L'analyse de l'implication fonctionnelle des modifications spécifiques des voies de transduction cellulaire pourrait permettre de mieux comprendre la pathogenèse particulière de certaines souches virales
The current treatment of flu relies on antiviral drug targeting viral proteins that can induce the appearance of resistant virus. To limit this risk, alternative therapies are developed that target essential cellular partners of the virus. This thesis is part of this search for new therapeutic and of the study of host-pathogen interactions essential to their development. We proposed an innovative method for the identification of antiviral drugs based on the cell gene- expression profile associated with infection with five different influenza A virus strains belonging to different subtypes (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1). Eight molecules inversing the infection signature were selected from the Connectivity Map database and 7 molecules inhibited viral growth on at least one of the viruses tested in vitro. This is the first study showing that gene expression- based screening can be used to identify antivirals. This transcriptomic study provides further characterization of strain specific cellular responses. While HlN1 virus changes slightly cellular transcription, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1 viruses modulate the expression of genes involved in MAPK, NF-kB, IRF3 and p53 pathways. Analysis of the functional involvement of specific modifications of cellular transduction pathways could help to better understand the pathogenesis of some particular viral strains
PDF
