(UL)
-
Načrtovanje in sinteza različnih amidov 4-amino- in 4-aminometilpiperidinov kot zaviralcev imunoproteasoma = Design and synthesis of various amides of 4-amino- and 4-aminomethylpiperidines as immunoproteasome inhibitors : Uniform Master's Study Programme PharmacyVirant, Julija, farmacevtkaTrendi zdravljenja zahtevnejših obolenj se pomikajo k aplikaciji tarčnih in specifičnih zdravil za bolj učinkovit odziv na terapijo ter nižjo verjetnost za pojav neželenih učinkov. Tarče zdravljenja ... so različne in specifične glede na indikacijo. Lastnost nekaterih rakavih in avtoimunskih bolezni je povečano delovanje proteasomov in imunoproteasomov. Strukturno se obe različici razlikujeta v treh podenotah ß, kar predstavlja možnost specifičnega zaviranja le ene vrste proteasoma. Trenutno na trgu obstajajo trije neselektivni peptidni zaviralci proteasoma. V tem magistrskem delu smo želeli sintetizirati več spojin kovalentne narave, ki se vežejo v aktivno mesto podenote ß5i imunoproteasoma. Vezava poteka preko t.i. »bojne glave«, elektrofilnega dela v strukturi spojine, ki ga napade treoninski preostanek v žepu podenote ß5i imunoproteasoma. Naš cilj je bil pripraviti dobro vodotopne spojine s čim nižjo zaviralno koncentracijo IC50 in visoko selektivnostjo glede na preostale podenote imunoproteasoma ter konstitutivnega proteasoma. Strukture kovalentnih zaviralcev smo načrtovali s programom Open-Eye BROOD. Osnovni molekuli, sestavljeni iz 4-morfolinobenzaldehida in 4-amino(metil)morfolina s 4-BOC zaščito, smo po odstranitvi BOC zaščite pripeli elektrofilni fragment preko amidne vezi. V primeru šibkejših elektrofilov, cianoocetne kisline in kalijevega oksirankarboksilata, smo uporabili sklopitvena reagenta EDC in HOBT, pri kislinskih kloridih in acetanhidridu pa ne. Za deprotonacijo NH3+ skupine po odščiti BOC skupine smo uporabili različne baze, za dodatno uravnavanje pH pa še ledocet, kadar je bilo potrebno. Reakcije smo izvajali v argonovi atmosferi oz. opremljene s kalcijevo pastjo, potek smo spremljali s TLC v primerni mobilni fazi. Čiščenje spojin smo izvajali z uparevanjem topil, uporabo dietiletra, ekstrakcijami, večinoma pa s kolonsko kromatografijo. Sintetiziranim in očiščenim končnim spojinam smo vrednotili zaviralno delovanje na imunoproteasomu in najbolj učinkovitemu derivatu določili še IC50. Vse končne spojine so bile dobro vodotopne, najbolj učinkovita je bila spojina s 4-aminometilnim osnovnim skeletom in akrilamidno bojno glavo. IC50 te spojine je bila sicer v mikromolarnem območju, kar je slabše glede na učinkovine na trgu, ki imajo IC50 v nanomolarnem območju. Vrednotenje selektivnosti je pokazalo enako zaviralno delovanje tudi na podenoto ß5 konstitutivnega proteasoma. Z našim delom smo uspeli sintetizirati nabor spojin, ki bi jim z dodatnimi optimizacijami skeleta lahko izboljšali jakost in selektivnost delovanja.Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasleZaložništvo in izdelava - Ljubljana : [J. Virant], 2022Jezik - slovenskiCOBISS.SI-ID - 124025347
Avtor
Virant, Julija, farmacevtka
Drugi avtorji
Obreza, Aleš |
Sosič, Izidor
Teme
Tarčna zdravila |
imunoproteasom |
proteasom |
podenota β5 |
amino(metil)piperidinski zaviralci |
ubikvitin |
priprava končnih spojin
Knjižnica | Signatura – lokacija, inventarna št. ... | Status izvoda |
---|---|---|
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana | Knjižnica emšf 615.4 VIRANT JULIJA Načrtovanje 1141 IN: 0017426 |
prosto - za čitalnico |
Vnos na polico
Trajna povezava
- URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto | Faktor vpliva | Izdaja | Kategorija | Razvrstitev | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Baze podatkov, v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov | Področje | Leto |
---|
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev | Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS |
---|---|
Virant, Julija, farmacevtka | |
Obreza, Aleš | 19061 |
Sosič, Izidor | 30816 |
Vir: Osebne bibliografije
in: SICRIS
Izberite prevzemno mesto:
Prevzem gradiva po pošti
Naslov za dostavo:
Med podatki člana manjka naslov.
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Gesla v Splošnem geslovniku COBISS
Izbira mesta prevzema
Gradivo iz matične enote je brezplačno. Če je gradivo na mesto prevzema dostavljeno iz drugih enot, lahko knjižnica to storitev zaračuna.
Mesto prevzema | Status gradiva | Rezervacija |
---|
Rezervacija v teku
Prosimo, počakajte trenutek.
Rezervacija je uspela.
Rezervacija ni uspela.
Rezervacija...
Članska izkaznica:
Mesto prevzema: