E-viri
Recenzirano
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Ghaddar, K; Lytrivi, M; Lopes, M; Igoillo-Esteve, M; Cunha, D.A; Marchetti, P; Eizirik, D.L; Ortsäter, H; Cnop, M
Diabetes & metabolism, March 2016, Letnik: 42Journal Article
Introduction Les régimes alimentaires riches en gras saturés contribuent à la défaillance de la cellule β dans le diabète de type 2 (DT2). Le palmitate induit le stress du réticulum endoplasmique (RE) et le dysfonctionnement/apoptose des cellules β. Afin d'identifier les médiateurs moléculaires de la lipotoxicité, nous avons effectué un séquençage-ARN d'îlots humains et une analyse protéomique de cellules INS-1E après un traitement au palmitate. Matériels et Méthodes Six préparations d'îlots humains ont été exposées au palmitate (0,5 mM) durant 48 h et l'ARN a été séquencé. Les cellules INS-1E ont été exposées au palmitate durant 4, 16 ou 24 h et le protéome a été profilé par iTRAQ ( n = 2). Les analyses des réseaux de régulations ont fait usage des bases de données IPA, DAVID et TRANSFAC. L'expression des gènes a été réduite par siRNA dans les cellules β clonales et primaires. La mort cellulaire a été examinée par coloration nucléaire. Résultats Des analyses comparatives du transcriptome et du protéome des cellules β traitées au palmitate ont identifié 93 gènes/protéines régulés positivement et 133 régulés négativement communs aux 2 analyses. La classification en catégories fonctionnelles montre une modification des gènes/protéines régulant le métabolisme d'acides gras, le stress du RE, l'apoptose et de plusieurs transporteurs d'acides aminés. Nos études fonctionnelles ont confirmé l'augmentation d'expression des transporteurs d'acides aminés Lat1 et Cat1 (>25 %, n = 4-5). La diminution de leur expression par siRNA, par contre, ne modifie pas le stress du RE lipotoxique. Un réseau de régulations inféré dévoile Arnt, FoxO1, APP, JunD et Bach1 comme des régulateurs clés de la lipotoxicité. Les rôles de FoxO1, Arnt et App dans la sécrétion d'insuline, le stress du RE et l'apoptose ont déjà été démontrés, accréditant l'hypothèse d'un possible rôle biologique dans le contexte de la lipotoxicité. Conclusions Cette étude est la première du genre à fournir un profilage transcriptomique et protéomique de cellules β exposées au palmitate. Nos données dévoilent de nouveaux médiateurs de lipotoxicité et des réseaux de régulation complexes potentiellement impliqués dans la défaillance de la cellule β dans le DT2.
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