Introduction Nous avons précédemment identifié une mutation non-sens dans TRMT10A, une putative méthyltransférase d'ARNt, comme responsable d'un nouveau syndrome du diabète juvénile et microcéphalie. Plusieurs nouvelles mutations perte-de-fonction en TRMT10A ont récemment été identifiées chez des patients avec un syndrome similaire. Des polymorphismes dans CDKAL1, une methylthio-transferase d'ARNt, ont été associés au diabète de type 2, suggérant que des altérations dans la modification des ARNt provoquent la défaillance des cellules bêta. Notre objectif était d'étudier le rôle de TRMT10A et les mécanismes pathogènes de la déficience de cette protéine. Matériels et Méthodes La méthylation d'ARNt a été examinée par HPLC-MS/MS dans des lymphoblastes de patients déficients en TRMT10A, et les substrats de TRMT10A identifiés par des essais d'extension d'amorce. L'expression de TRMT10A a été réduite par siRNA dans des cellules productrices d'insuline INS-1E (rat) et EndoC-βH1 (humain), seule ou combinée avec siRNA contre les proteins pro-apoptotiques Bim ou Bad. Les cellules ont été exposées au palmitate (0,5 mM) ou à la thapsigargine (1 μM) et la mort cellulaire étudiée par coloration nucléaire et blots pour caspases. Résultats L'HPLC-MS/MS a montré une diminution de la méthylation des guanosines dans l'ARNt de lymphoblastes de patients. Les essais d'extension d'amorces ont montré que TRMT10A méthyle tRNAGln et tRNA-Meth sur la guanosine en position 9. Le silençage de TRMT10A dans les cellules bêta de rat et humaines induit l'activation de la voie intrinsèque de l'apoptose, évaluée par clivage de caspase-9, et induit l'expression de Bim et Bad (≥ 50 % d'induction, p < 0,05, n = 4-6). Uniquement le silençage de Bim protège les cellules déficientes en TRMT10A de l'apoptose en condition basale et après traitement avec le palmitate ou la thapsigargine ( p < 0,05, n = 4-5). Conclusions Nous avons confirmé la fonction de TRMT10A comme une méthyltransférase d'ARNt, et identifiés tRNAGln et tRNAMeth comme ses substrats. Un déficit en méthylation pourrait affecter la charge et la stabilité des ARNt. La déficience en TRMT10A conduit à l'activation de la voie intrinsèque de l'apoptose dans les cellules bêta. Nous avons identifié la protéine pro-apoptotique Bim comme médiateur clé de ce processus.