ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje, sinteza in biokemijsko vrednotenje azinskih dvojnih zaviralcev butirilholinesteraze in z mitogenom aktivirane protein kinaze 14 = Design, synthesis and biochemical evaluation of azine dual butyrylcholine esterase and mitogen activated protein kinase 14 inhibitors : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacija
Markoja, Boris
Alzheimerjeva bolezen (AB) je progresivna nevrodegenerativna bolezen, za katero so značilne izgubljanje spomina in pešanje kognitivnih sposobnosti. Z mitogenom aktivirana protein kinaza MAPK 14 (tudi ...p38α MAPK) in butirilholinesteraza (BChE) po najnovejših dognanjih predstavljata tarči, ki bi lahko imeli eno ključnih vlog pri nastanku in napredovanju te bolezni. Signalne kaskade p38α MAPK svojo vlogo pri napredovanju AB izkazujejo pri procesih z mikroglijo in astrociti posredovanega nevrovnetja, pri pretirani fosforilaciji proteina tau in pri spremembi sinaptične plastičnosti v nevronih. BChE kot serinska hidrolaza katalizira hidrolizo acetilholina, ki ima pomemben vpliv v različnih kognitivnih procesih ter se nabira v amiloidnih plakih β in nevrofibrilarnih pentljah, kjer stimulira njihovo patološko delovanje. V magistrski nalogi smo načrtovali, sintetizirali in ovrednotili tri potencialne dvojne azinske zaviralce BChE in p38α MAPK. Za osnovo pri načrtovanju in optimizaciji spojin nam je služila spojina ARRY-371797. Ker predpostavljamo, da je za vezavo na obe tarči v strukturi zaviralcev nujna skupina, ki bo zasedla mesto v hidrofobnem žepu p38α MAPK in acil-vezavnem žepu BChE, smo v načrtovanih spojinah ohranili 2,4-difluorofenoksi skupino. Prav tako smo v strukturi ARRY-371797 ohranili -(CH2)2NMe2 skupino. Ta namreč vsebuje -NMe2 skupino, ki je pri zaviralcu BChE 1 tvorila, za zaviralno jakost nujne, kation-π interakcije s Trp82 v holin-vezavnem žepu encima. Predvidevamo tudi, da je za zaviranje p38α MAPK ključna interakcija med heterocikličnim dušikom in Met109 na sklepni regiji tarče. Da bi ohranili ali celo povečali jakost zaviranja p38α MAPK in BChE, smo v ARRY-371797 1-izobutil-1H-indazolni del zamenjali z različnimi azinskimi obroči, s čimer smo dosegli manjše in bolj fleksibilne molekule. Hkrati smo s tem želeli raziskati tudi točen vpliv mesta dušika v omenjenem heterociklu na jakost zaviranja encimov. Sintetizirane spojine 16-18 na podlagi vrednosti rezidualne aktivnosti niso imele zaviralnega delovanja na p38α MAPK in BChE. Kljub temu smo prišli do pomembnih ugotovitev. V strukturi zaviralcev je za vezavo na vezavno mesto p38α MAPK, zaradi dovolj velike razdalje med heterocikličnim dušikom in 2,4-difluorofenoksi skupino, potrebno večje, dvociklično ogrodje (npr. indazol). Za zaviranje BChE je pri zaviralcih namesto rigidnega azinskega »strukturnega jedra« potrebna večja fleksibilnost -le tega, kar bi povečalo možnosti za zgoraj omenjene vezave ostalih fragmentov v vezavnem mestu encima. Pri 1 namreč to strukturno jedro predstavlja gibljiv piperidinski obroč. Spojine 16-18 kljub slabi aktivnosti tako vseeno predstavljajo dobro osnovo za nadaljnji razvoj in optimizacijo učinkovin pri hkratnem zaviranju tarč p38α MAPK in BChE za zdravljenje AB.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [B. Markoja], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
