ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Načrtovanje in sinteza dvojnih zaviralcev kinaze p38ɑ MAPK in butirilholin esteraze s 4-(naftalen-2-il)-3-(piridin-4-il)piridazinskim skeletom = Design and synthesis of p38ɑ MAPK kinase and butyrylcholinesterase dual inhibitors with 4-(naphthalene-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)piridazine scaffold : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Skenderović, Enita
Alzheimerjeva bolezen (AB) je kompleksna nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilno postopno upadanje kognitivnih funkcij. Tipične spremembe v centralnem živčnem sistemu so nalaganje ...amiloidnih plakov in nevrofibrilarnih pentelj, ki pa ju med drugim spremljata propad holinergičnih, adrenergičnih in serotoninergičnih nevronov ter nevrovnetje. Pri našem delu smo se osredotočili na dve tarči: encim butirilholin esteraza (BChE) ter z mitogenom aktivirano proteinsko kinazo p38α (p38α MAPK). Zaviranje BChE izboljša kognitivne funkcije zaradi povečanja koncentracije živčnega prenašalca acetilholina, zaviranje kinaze p38α MAPK pa zmanjša nevrovnetje in hiperfosforilacijo proteina tau, kar bi lahko upočasnilo potek AB. Dvojne zaviralce BChE in p38α MAPK smo načrtovali na podlagi znanega selektivnega zaviralca kinaze p38α MAPK MW150 – (6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(naftalen-2-il)-4-(piridin-4-il)piridazina. Iz razrešene kristalne strukture spojine MW150 v kompleksu s p38α MAPK je razvidno, da je N-metilpiperazin usmerjen proti topilu in ga lahko enostavno nadomestimo s fragmenti, ki bi lahko v molekulo vnesli zaviralno delovanje na BChE. Za dosego dvojnega delovanja smo tako v molekulo uvedli N,N-dimetilaminoetilni fragment. Na podlagi literaturnih virov smo postavili sintezno pot, pri čemer smo izhajali iz γ-pikolina in naftalen-2-karboksilne kisline, ki smo ju v zaporednih sinteznih korakih pretvorili do 6-kloropiridazina 7, ki je služil kot sinton za sintezo dvojnih zaviralcev. Vzporedno smo postavili tudi sintezno pot za pripravo pirazolov, kjer je bil centralni piridazinski obroč nadomeščen s petčlenskim pirazolom. Dvojne zaviralce in kontrolne spojine smo ovrednotili v biokemijskem testu na izoliranih encimih. Izmed vseh sintetiziranih spojin je najbolj perspektiven zaviralec spojina 9, ki z IC50 vrednostjo 0,5296 ± 0,0595 µM zavira hBChE, v nizko nanomolarnem območju pa je zavirala tudi kinazo p38α MAPK (IC50 = 0,046 ± 0,011 µM). Spojina ima glede na rezultate računalniške analize fizikalno-kemijskih lastnosti in učinkovinam podobnih lastnosti tudi ustrezne karakteristike, ki napovedujejo dobro biološko uporabnost in prehajanje v centralni živčni sistem. Nadaljnje delo na seriji dvojnih zaviralcev bo usmerjeno v optimizacijo aktivnosti na obeh tarčnih encimih, saj je zaželeno, da sta aktivnosti na obeh tarčah uravnoteženi.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [E. Skenderović], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
