ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Razvoj farmakometričnih modelov ustekinumaba, rivaroksabana in zdravil s platino = Development of pharmacometric models of ustekinumab, rivaroxaban and platinum agents : doktorska disertacija
    Zdovc, Jurij, farmacija
    Zdravljenje z zdravili je eden najpomembnejših načinov obvladovanja bolezni in podaljševanja življenjske dobe v sodobni družbi. Personalizirana, oziroma k posamezniku usmerjena medicina počasi ... zamenjuje pristop temelječ na načelu »isto za vse« in na tem področju deluje tudi relativno mlada veja znanosti, farmakometrika. Farmakometrika prek uporabe matematičnih in statističnih modelov v farmakologiji, (pato)fiziologiji in biologiji opisuje, kvantificira in napoveduje interakcije med zdravilnimi učinkovinami (ZU) in bolniki z vidika terapevtskih in neželenih učinkov. Tesno se prepleta s farmakokinetiko in populacijsko farmakokinetično-farmakodinamično analizo, ki omogoča kvantifikacijo povezave med odmerkom ZU, krvno koncentracijo ZU, celokupno izpostavljenostjo bolnika ZU (v obliki ploščine pod krivuljo časovnega poteka plazemskih koncentracij ZU, AUC) in odzivom na zdravljenje določene terapevtske indikacije. V okviru doktorske disertacije se ukvarjamo z razvojem farmakometričnih oziroma farmakokinetičnih-farmakodinamičnih modelov in namen dela je prikaz uporabnosti razvoja farmakometričnih modelov za reševanje kliničnih farmakoloških vprašanj na različnih primerih zdravilnih učinkovin in terapevtskih indikacij. V prvem sklopu smo izvedli prospektivno opazovalno kohortno klinično raziskavo ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo in razvili populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model ustekinumaba. Ustekinumab je popolnoma humano monoklonsko protitelo, ki se specifično veže na podenoto p40 interlevkinov 12 (IL12) in 23 (IL23). Klinične raziskave so pokazale, da je terapija z ustekinumabom učinkovita in da jo bolniki s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom dobro prenašajo pri indukciji in vzdrževanju remisije. Še vseeno pa se približno polovica bolnikov s Crohnovo boleznijo ne odziva na zdravljenje, ali pa bolniki izgubijo odziv. Do danes še ni popolnoma znano, ali je odziv možno izboljšati z intenzivnejšim zdravljenjem in kateri dejavniki so povezani s slabšim odzivom. Prav tako je populacijska farmakokinetika ustekinumaba pri Crohnovi bolezni še relativno slabo raziskano področje. Namen raziskave je bil raziskati farmakokinetiko in farmakodinamiko ustekinumaba, razviti populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model in ovrednotiti učinkovitost alternativnih režimov zdravljenja. V raziskavi smo prospektivno merili serumsko koncentracijo ustekinumaba, beležili značilnosti bolnikov in spremljali biokemijsko aktivnost (koncentracija fekalnega kalprotektina) in endoskopsko aktivnost (kazalnik endoskopske aktivnosti za Crohnovo bolezen, SES-CD) bolezni. Ugotovili smo, da že zgodnje koncentracije ustekinumaba 1 uro po prvem intravenskem indukcijskem odmerku dobro napovedujejo odziv na zdravljenje pol leta po začetku zdravljenja, izražen kot biokemijska remisija (koncentracija fekalnega kalprotektina < 100 mg/kg) in endoskopska remisija (SES-CD ≤ 3 in odsotnost mukoznih ulceracij). Dokazali smo tudi povezavo med minimalno koncentracijo po prvem odmerku in odzivom na zdravljenje ter povezavo med AUC in odzivom na zdravljenje. Z razvojem farmakokinetičnega-farmakodinamičnega modela smo pokazali, da farmakokinetiko ustekinumaba najbolje opiše model tarčno pogojene farmakokinetike (TMDD) in da povezavo med farmakokinetiko ustekinumaba in farmakodinamiko fekalnega kalprotektina dobro opiše model posrednega odziva. Pokazali smo, da so s farmakokinetiko in farmakodinamiko ustekinumaba povezane naslednje sočasne spremenljivke: telesna masa brez maščob, predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili, serumska koncentracija C-reaktivnega proteina, serumska koncentracija albumina, polimorfizem gena FCGR3A (rs396991) in endoskopsko aktivna bolezen ob uvedbi zdravljenja. S simulacijo končnega modela smo primerjali alternativne režime odmerjanja ustekinumaba in ugotovili, da bi z intenzivnejšim vzdrževalnim odmerjanjem vsake štiri tedne pomembno zvišali delež odzivnih bolnikov ter da se z višanjem števila neugodnih značilnosti (predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili, serumska koncentracija C-reaktivnega proteina > 5 mg/L, serumska koncentracija albumina ≤ 43 g/L, V/F ali F/F genotip rs396991 polimorfizma gena FCGR3A) pri bolniku niža verjetnost za odziv na zdravljenje. V drugem sklopu smo izvedli prospektivno opazovalno kohortno klinično raziskavo preventivne antikoagulacijske terapije z rivaroksabanom pri bolnikih po vstavitvi endoproteze kolka ali kolena. Raziskave so pokazale, da je prenašalec, udeležen pri izločanju z ledvično sekrecijo, med drugim tudi P-glikoprotein (P-gp), a ni jasno, ali pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban, izražanje P-gp kodirajočega gena ABCB1 klinično pomembno vpliva na kazalnike antikoagulacijskega učinka (protrombinski čas (PT) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTT)) in na tveganje za pojav krvavitev. Namen raziskave je bil razviti populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model rivaroksabana in ovrednotiti vpliv gena ABCB1. V raziskavi smo v prvih petih dneh po vstavitvi endoproteze kolka ali kolena bolnikom, ki so dnevno prejemali 10 mg rivaroksabana, izmerili koncentracijo rivaroksabana v petih časovnih točkah. Izvedli smo genotipizacijo dveh polimorfizmov gena ABCB1 (rs4148738 in rs1045642) in izmerili ekspresijo pred operacijo in pet dni po operaciji. Spremljali smo kazalnike koagulacije (PT in aPTT). Analizirali smo, kateri farmakokinetični model najbolje opiše farmakokinetiko rivaroksabana ter testirali povezavo polimorfizma in izražanja gena ABCB1 s farmakokinetiko rivaroksabana. Farmakokinetiko rivaroksabana smo povezali s farmakodinamiko kazalnikov koagulacije. V raziskavi smo ugotovili, da je ekspresija ABCB1 značilno povezana z navideznim očistkom rivaroksabana. Opazili smo tudi značilno linearno povezavo med logaritmom koncentracije rivaroksabana in kazalnikoma koagulacije. S pomočjo simulacije 14-dnevnega zdravljenja z rivaroksabanom pri dveh virtualnih populacijah bolnikov, od katerih so imeli eni bolniki ekstremno nizko, drugi pa ekstremno visoko ekspresijo ABCB1, smo pokazali, da napovedana razlika v PT in aPTT ni velika, kljub več kot 8-kratni razliki v napovedani izpostavljenosti rivaroksabanu. Glede na rezultate simulacije ne pričakujemo, da bi spremenjena ekspresija klinično pomembno spremenila tveganje za pojav krvavitev, vendar tega nismo neposredno dokazali. V tretjem sklopu smo izvedli prospektivno opazovalno kohortno klinično raziskavo citostatičnega zdravljenja s cisplatinom in karboplatinom pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom. Namen raziskave je bil opisati farmakokinetiko cisplatina in karboplatina, oceniti individualno izpostavljenost cisplatinu in karboplatinu, povezati izpostavljenost cisplatinu z verjetnostjo za pojav nevtropenije in ovrednotiti uporabnost vključevanja predhodnega vedenja v farmakokinetični model. V okviru raziskave smo bolnikom jemali vzorce krvi v prvih 7 urah po začetku infuzije cisplatina ali karboplatina in merili koncentracijo nevezanega cisplatina ali karboplatina. Beležili smo značilnosti bolnikov in pojav nevtropenije. Ker smo imeli neinformativne podatke, smo v literaturi poiskali objavljene eksterne modele cisplatina in karboplatina, s katerimi smo si pomagali pri modeliranju. Izvedli smo eksterno validacijo literaturnih modelov brez ocenjevanja parametrov in pa ocenjevanje tipičnih parametrov modela na podlagi predhodnega vedenja eksternih modelov (metoda $PRIOR). Za primerjavo smo razvili tudi originalen farmakokinetični model z ocenjevanjem parametrov izključno na podlagi naših eksperimentalnih podatkov. Računali smo točnost in natančnost z modeli napovedane koncentracije cisplatina in karboplatina, preverili pa smo tudi natančnost individualnih ocen očistka cisplatina in karboplatina, ki so ponazarjale oceno natančnosti individualne izpostavljenosti cisplatinu in karboplatinu. Pri zdravljenju s cisplatinom smo s končnim modelom ocenili individualno izpostavljenost in izpostavljenost povezali z verjetnostjo za pojav nevtropenije. Pri raziskavi cisplatina smo ugotovili, da sta se podatkom najbolje prilegala modela avtorja Urien 2004 in Urien 2005, s popravljenimi parametri na podlagi predhodnega vedenja. Na podlagi teh dveh modelov smo oblikovali skupni kombinirani model v okviru katerega smo parametre ocenjevali s kombinacijo predhodnega vedenja obeh modelov in ta model obravnavali kot končni model. Zanesljivost ocenjevanja AUC z literaturnimi modeli (z metodo $PRIOR in brez) je bila boljša v primerjavi z originalnim modelom, kar nakazuje da je bila uporaba literaturnih modelov in predhodnega vedenja smiselna. Modeli, pri katerih smo parametre ocenjevali s predhodnim vedenjem so imeli nekoliko slabšo natančnost ocen očistka v primerjavi z nespremenjenimi literaturnimi modeli, kar morda lahko pripišemo manjši teži literaturnih modelov in nezanesljivosti ocenjevanja na podlagi naših podatkov. Analizirali smo tudi povezavo med AUC cisplatina in verjetnostjo za pojav nevtropenije. Predhodnih raziskav, ki bi povezovale izpostavljenost cisplatinu in odziv na zdravljenje ali pojav neželenih učinkov, je malo, zato je optimalna izpostavljenost cisplatinu neznana. V raziskavi iz leta 1996 so Schellens in sodelavci preiskovali povezavo med AUC cisplatina in tvorbo DNA aduktov v levkocitih ter ugotovili, da imajo bolniki, ki so se odzivali na zdravljenje, višji AUC (2860 μg*h/L) v primerjavi z bolniki, ki se na zdravljenje niso odzivali (2170 μg*h/L). V naši raziskavi smo opazili neznačilen trend povečevanja verjetnosti za višjo stopnjo nevtropenije in neznačilen trend povečevanja verjetnosti za febrilno nevtropenijo s povečevanjem AUC. S povečanjem AUC za 1000 μg/L*h smo opazili neznačilno, a skoraj 10-kratno povečanje obetov za febrilno nevtropenijo (p = 0,105). Simulacija je pokazala, da AUC, ki je večji od 3000 μg/L*h, pri odmerjanju 60 mg/m2 doseže okoli 35 % virtualnih bolnikov, pri 70 mg/m2 okoli 60 % bolnikov, pri režimih 80 mg/m2 ali več pa je to mejo doseglo več kot 80 % bolnikov. AUC več od 4000 μg/L*h je pri odmerjanju 60 mg/m2 doseglo okoli 5 % virtualnih bolnikov, pri 70 mg/m2 okoli 15 % bolnikov, pri 80 mg/m2 okoli 30 % bolnikov, pri 90 mg/m2 okoli 50 % bolnikov, pri 100 mg/m2 pa okoli 60 % bolnikov. Pri raziskavi zdravljenja s karboplatinom smo opazili, da ima karboplatin bolj predvidljivo farmakokinetiko, na kar nakazuje boljše napovedovanje koncentracije modelov karboplatina v primerjavi s cisplatinom. Ocene individualnega očistka karboplatina so med bolniki in med modeli manj variirale kot pri cisplatinu, kar je morda razlog, da je bila tudi natančnost ocen individualnih očistkov ter posledično AUC boljša pri originalnem modelu karboplatina v primerjavi z eksternimi modeli. Rezultati naših raziskav in razvoja farmakometričnih modelov predstavljajo pomemben doprinos na področju farmakometrike. Raziskave ustekinumaba predstavljajo izviren prispevek, saj smo razvili prvi semi-mehanistični populacijski farmakokinetični-farmakodinamični model, ki omogoča optimizacijo odmerjanja ustekinumaba, kar bo vodilo do izboljšanja učinkovitosti in varnosti zdravljenja. Potrdili smo vse hipoteze v okviru raziskave ustekinumaba. Z razvojem farmakokinetičnega-farmakodinamičnega modela za rivaroksaban smo opredelili in kvantificirali vpliv gena ABCB1 na farmakokinetiko in farmakodinamiko rivaroksabana pri bolnikih po vstavitvi endoproteze kolka ali kolena. Model se bo po ustrezni validaciji lahko uporabljal za napovedovanje učinkovitosti zdravljenja. V tej raziskavi smo eno hipotezo delno potrdili, drugo pa v celoti. Pri raziskavi cisplatina in karboplatina smo pokazali, kateri modeli najbolje napovedujejo farmakokinetiko cisplatina in karboplatina pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom. Posebej pri odmerjanju cisplatina je variabilnost v napovedovanju izpostavljenosti velika, kar je povezano s slabo pojasnjenim odnosom med izpostavljenostjo in odzivom na zdravljenje. Predvsem zdravljenje s cisplatinom bi lahko izboljšali s prilagajanjem odmerjanja na podlagi verjetnosti za pojav nevtropenije, kar omogoča naš razviti populacijski model in povezava z verjetnostjo za pojav nevtropenije in febrilne nevtropenije. Pri raziskavi cisplatina in karboplatina smo zastavljeno hipotezo delno potrdili in delno zavrnili.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Aguiar Zdovc], 2022
    Language - slovenian, english
    COBISS.SI-ID - 127480067

Library/institution City Acronym For loan Other holdings
Central Technological Library of the University of Ljubljana Ljubljana CTK outside loan 1 cop.
Faculty of Pharmacy, Ljubljana Ljubljana FFALJ reading room 1 cop.
National and University Library, Ljubljana Ljubljana NUK reading room 1 cop.
not for loan 1 cop.
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry