ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Optimizacija distančnika in encim-vezočega fragmenta v novih zaviralcih bakterijskih topoizomeraz = Spacer and enzyme-binding fragment optimization in new inhibitors of bacterial topoisomerases : enoviti magistrski študijski program Farmacija
Blatnik, Anja, farmacevtka
Prekomerna in neustrezna uporaba protibakterijskih učinkovin pospešuje širjenje bakterijske odpornosti, posledično so številna protibakterijska zdravila neučinkovita. Odkritih je že precej novih ...zaviralcev bakterijskih topoizomeraz (NBTI) z odlično protibakterijsko učinkovitostjo, a ne preveč optimalnim varnostnim profilom spojin. Glavna slabost do sedaj poznanih NBTI je namreč zaviranje kalijevih kanalčkov hERG (angl. human ether-a-go-go-related gene) in posledična kardiotoksičnost, zaradi česar trenutno na trgu še ni učinkovine iz tega razreda. Pri načrtovanju in sintezi NBTI smo se osredotočili na optimizacijo distančnika in desnega dela (RHS) molekule, pri čemer smo ohranili njen že dobro raziskan levi del (LHS). Končne spojine smo analizirali s spektroskopijo NMR, HRMS in IR ter jim določili temperaturo tališča, na koncu pa smo jih še biološko ovrednotili z določanjem srednje inhibitorne koncentracije (IC50), minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ter jakosti blokade kanalčkov hERG. Najprej smo se lotili optimizacije RHS. Želeli smo ugotoviti vpliv vrste aromatskega obroča ter pripetih substituentov na samo delovanje. Prišli smo do zaključka, da halogenske interakcije z aktivnim mestom encima niso zelo lahko nadomestljive, saj je najmočnejši zaviralni učinek med vsemi sintetiziranimi končnimi spojinami dosegla spojina s halogeni na fenilnem obroču. Bioizosterna zamenjava halogenov z metilno skupino oz. dodatnim fenilnim obročem vodi do sicer nižjega, a še vedno močnega zaviralnega učinka in protibakterijskega delovanja na Gram-pozitivne seve bakterij. Vpliv van der Waalsovih vezi torej nikakor ni zanemarljiv. Dokazali smo tudi, da je za pravilno delovanje potrebna ustrezna usmerjenost molekule ter da tiofen ni najprimernejši aromatski desni del molekule. Z namenom izboljšanja varnosti smo v drugem delu magistrske naloge sintetizirali serijo analogov NBTI z zamenjavo piperidinskega distančnika s cikloheksanom oz. tetrahidropiranom, saj smo se želeli znebiti terciarnega amina, zaradi katerega NBTI delujejo kot močni zaviralci kanalčkov hERG. Te strukturne spremembe so nas pripeljale do odličnega inhibitornega in protibakterijskega delovanja ter hkrati zmanjšale zaviralno delovanje na kanalčke hERG. Odkrili smo tudi novo prodorno spojino z daleč najboljšim razmerjem med močnim protibakterijskim delovanjem ter izboljšanim varnostnim profilom v seriji preiskovanih spojin, ki vsebuje amidno vez namesto metilenamina in kaže velik potencial v boju proti bakterijski odpornosti proti Gram-pozitivnim bakterijam.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Blatnik], 2023
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
