ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Sinergistično delovanje ibrutiniba in idelalisiba z agonisti receptorja EP4 na celicah kronične limfocitne levkemije = Synergistic effects of ibrutinib and idelalisib with EP4 receptor agonists on chronic lymphocytic leukemia cells : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Avsec, Damjan, farmacevt, 1993-
    Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša levkemija pri odraslih v zahodnem svetu. Bolezen lahko poteka agresivno ali indolentno. Standardno zdravljenje temelji na kemoimunoterapiji, ... pogosta je shema FCR, ki zajema fludarabin, ciklofosfamid in rituksimab. Nove možnosti zdravljenja vključujejo tarčno zdravljenje z ibrutinibom in idelalisibom, ki zavirata signalizacijo preko B-celičnega receptorja (BCR). Prostaglandinski receptor EP4 predstavlja novo potencialno tarčo za zdravljenje B celičnih levkemij in limfomov. V magistrski nalogi smo ovrednotili selektivna agonista receptorja EP4 L-902,688 in PgE1-OH. Z uporabo testa metabolne aktivnosti in pretočne citometrije smo dokazali, da je citotoksično delovanje na celicah KLL časovno in koncentracijsko odvisno. Z uporabo selektivnega antagonista CJ-042794 smo potrdili, da so učinki agonistov na celicah KLL posredovani preko receptorja EP4. Vrednosti EC50 L-902,688 in PgE1-OH so bile statistično značilno manjše na celicah KLL v primerjavi z limfoblastoidnimi celičnimi linijami (LCL) in perifernimi mononuklearnimi krvnimi celicami (PBMC), s čimer smo potrdili selektivnost delovanja na maligne limfocite B. V nadaljevanju smo ovrednotili delovanje najpogosteje uporabljanega zdravila pri KLL fludarabina in novih tarčnih zdravil ibrutiniba in idelalisiba. Po 24 urah je imel fludarabin statistično značilno večje vrednosti EC50 v primerjavi z L-902,688 in PgE1-OH, idelalisib pa le v primerjavi z L-902,688. Po 48 urah so bile vrednosti EC50 (IC50) fludarabina, ibrutiniba in idelalisiba 4,65 [mikro]M, 3,15 [mikro]M in 8,84 [mikro]M primerljive z vrednostmi EC50 za L-902,688 in PgE1-OH. Ker je uspešnost zdravljenja KLL večja pri kombinacijah učinkovin z različnimi mehanizmi delovanja, smo ovrednotili potencialni sinergizem L-902,688 in PgE1-OH s fludarabinom, ibrutinibom ter idelalisibom. Pri kombinaciji agonistov receptorja EP4 s fludarabinom in ibrutinibom smo zaznali sinergizem pri manjših koncentracijah spojin, medtem ko je bil z idelalisibom, ki ima med testiranimi spojinami najmanj citotoksično delovanje (IC50 po 24 urah je bila 20,64 [mikro]M, po 48 urah pa 8,84 [mikro]M), sinergizem prisoten pri vseh koncentracijah spojin. Z aneksinom V smo dokazali, da L-902,688 in PgE1-OH inducirata apoptozo v malignih limfocitih B, s testom CFSE pa smo pokazali, da delujeta tudi citostatično. Po 48 urah sta obe spojini ustavili delitev celic, kar pomeni, da bi lahko zavirali razmnoževanje celic KLL tudi in vivo. Pokazali smo tudi, da spojini ne vplivata na ekspresijo receptorja EP4, kar potrjuje pomen receptorja EP4 kot potencialne terapevtske tarče. Selektivni agonisti receptorja EP4 imajo citotoksično in citostatično delovanje ter izkazujejo sinergistične učinke z novejšimi terapevtiki in vitro, kar bi lahko vodilo v nove možnosti zdravljenja KLL.
    Type of material - master's thesis ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [D. Avsec], 2018
    Language - slovenian
    COBISS.SI-ID - 4534385

    Link(s):

    Repository of the University of Ljubljana – RUL

No library within the COBISS.SI system holds a copy of this material (e-resource or electronic version in addition to printed version).
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry