ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
13.
Sinteza in vrednotenje novih derivatov 4,6-substituiranih-1,3,5-triazin-2(1H)-onov kot katalitičnih zaviralcev človeške DNA topoizomeraze II▫$\alfa$▫
Pavlovič, Anja
Rak je bolezen, za katero je značilna nekontrolirana rast celic v različnih organih. Encim človeška DNA topoizomeraza II[alfa] (topo II[alfa]) ima ključno vlogo pri uspešnem podvajanju celic, saj ...omogoča topološke spremembe molekule DNA in je uveljavljena protirakava tarča. Z zaviranjem encima dosežemo ustavitev procesa celične delitve, ki ima za posledico celično smrt. Zaradi poznanih neželenih stranskih učinkov klinično že uveljavljenih topoizomeraznih strupov, kot so kardiotoksičnost in nastanek sekundarnih oblik raka, poteka intenziven razvoj katalitičnih zaviralcev, ki bi encim zavrli preko alternativnih mehanizmov ter tako zmanjšali pojavnost stranskih učinkov. V magistrski nalogi smo sintetizirali in ovrednotili nove predstavnike kemijskega razreda 4,6-substituiranih-1,3,5-triazin-2(1H)-onov, ki delujejo kot katalitični zaviralci človeške DNA topo II[alfa] in ciljajo na vezavno mesto za ATP ter tako razširili poznavanje odnosa med strukturo in delovanjem (SAR). Pri razvoju smo izhajali iz predhodno sintetiziranih spojin in na substitucijsko mesto 6 triazinonskega obroča uvedli nove biciklične substituente, ki smo jih izbrali z analizo dostopne serije sorodnih spojin farmacevtske družbe Novartis. S kondenzacijo strukturno novih bicikličnih derivatov amidin izotiouree in etoksikarbonil izotiocianata smo najprej pripravili monosubstituirane 1,3,5-triazin-2(1H)-onske obroče. Na mesto 4 smo nato pripeli predhodno identificirane najugodnejše benzilne substituente. V nekaterih primerih smo na koncu reakcije izolirali zmes dveh spojin, ki je še nismo uspeli ločiti, smo pa z različnimi spektroskopskimi in analitičnimi metodami kot so TLC, NMR in HRMS uspeli potrditi identiteto obeh nastalih triazinonov. Zaviralno delovanje končnih spojin in dobljenih zmesi smo ovrednotili z in vitro testom razpletanja kinetoplastne DNA, ki ga katalizira topo II[alfa]. Vse sintetizirane spojine in zmesi spojin so izkazovale boljšo zaviralno aktivnost kot referenca etopozid. Predvsem so visoko topo II[alfa] zaviralno aktivnost izkazovale spojine z benzotiofenskim obročem na mestu 6, med katerimi so izstopale spojine z alkil bromidno skupino na mestu 2 benzotiofenskega obroča. Molekulsko sidranje v tarčno vezavno mesto za ATP na N-terminalni domeni topo II[alfa] je pokazalo, da triazinonski obroč sintetiziranih spojin tvori vodikovo vez s karbonilnim kisikom aminokisline Asn120, ki je ključna za uspešno medmolekulsko prepoznavanje. Naši rezultati so potrdili, da uvedba bicikličnih derivatov na mesto 6 v kemijski seriji 4,6-substituiranih-1,3,5-triazin-2(1H)onov vodi do spojin z dobro topo II[alfa] zaviralno aktivnostjo. Derivati, ki vsebujejo benzotiofenski biciklični substituent na tem mestu, so še posebej dobro izhodišče za nadaljnji razvoj in optimizacijo tega kemijskega razreda katalitičnih zaviralcev kot potencialnih novih protirakavih učinkovin.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Pavlovič], 2021
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
