ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Razvoj in uporaba fizioloških farmakokinetičnih modelov za vrednotenje vplivov na biološko uporabnost zdravil in napovedovanje bioekvivalence = Development and application of physiologically based pharmacokinetic models for evaluation of influences on drug bioavailability and bioequivalence prediction : doktorska disertacija
    Jereb, Rebeka
    Fiziološki farmakokinetični modeli so matematični modeli, s katerimi na podlagi fizikalno-kemijskih in biofarmacevtskih lastnosti zdravilne učinkovine, lastnosti farmacevtske oblike ter fizioloških ... lastnosti ljudi ali živali simuliramo procese sproščanja, absorpcije, porazdelitve, metabolizma in izločanja po aplikaciji zdravil. Z njihovo pomočjo napovedujemo farmakokinetične parametre, kot so biološka uporabnost zdravil, najvišja koncentracija učinkovine v plazmi po aplikaciji zdravil, površina pod krivuljo koncentracije učinkovine v plazmi v odvisnosti od časa itd. Fiziološki farmakokinetični modeli so uporabni v različnih fazah razvoja zdravil, njihova uporaba v generični industriji za regulatorne namene pa še ni tako razširjena. Naš namen v tej doktorski nalogi je bil razviti fiziološke farmakokinetične modele za različne zdravilne učinkovine in farmacevtske oblike s čim manjšo napako napovedi. Razvite modele smo želeli uporabiti za vrednotenje vplivov sprememb različnih parametrov na biološko uporabnost zdravil in napovedovanje bioekvivalence formulacij v razvoju generičnih zdravil. Preveriti smo želeli, ali lahko fiziološke farmakokinetične modele uporabimo za napovedovanje in vivo obnašanja formulacij, kjer se zdravilna učinkovina v eni formulaciji nahaja v amorfni obliki, v drugi formulaciji pa v kristalinični obliki. Poleg tega smo želeli preveriti uporabnost modelov za napovedovanje bioekvivalence testnega in referenčnega zdravila v študiji ob aplikaciji zdravil v stanju po obroku. Raziskati smo želeli tudi uporabnost fizioloških farmakokinetičnih modelov za vrednotenje vplivov lastnosti prebavnega trakta na biološko uporabnost zdravil in za določanje parametrov, ki pomembno vplivajo na variabilnost farmakokinetike zdravilnih učinkovin v in vivo študijah. Najprej smo razvili fiziološki farmakokinetični model za zdravilo, pri katerem se zdravilna učinkovina v testnem zdravilu nahaja v amorfni obliki, v referenčnem zdravilu pa v kristalinični obliki. Med razvojem modela smo ugotavljali, na kakšen način lahko vnesemo razliko med formulacijama v model in kateri model ima najmanjšo napako napovedi. Z razvitim modelom smo napovedali farmakokinetične parametre testne in referenčne formulacije z manj kot 10 % napako. Z uporabo virtualnih kliničnih študij smo napovedali tudi bioekvivalenco testnega in referenčnega zdravila v stanju na tešče, kar je bilo v skladu z rezultati in vivo bioekvivalenčne študije. Ključno vprašanje pri razvoju posameznih modelov je bilo, kako razviti model, ki bo imel najmanjšo napako napovedi. Ugotovili smo, da je modele najbolje graditi po korakih in jih vmes ustrezno validirati. Tako je nekatere farmakokinetične parametre (očistek, volumen distribucije, porazdelitvene konstante) najbolje določiti iz plazemskega koncentracijskega profila po intravenski aplikaciji zdravil. V tem primeru sproščanje in absorpcija ne vplivata na obliko plazemske krivulje. Za določanje permeabilnosti skozi steno prebavnega trakta so najbolj uporabni plazemski koncentracijski profili po peroralni aplikaciji raztopine, saj v tem primeru raztapljanje zdravilne učinkovine ne vpliva na hitrost in obseg absorpcije. V primeru, da ti profili niso na voljo, lahko uporabimo plazemske koncentracijske profile po peroralni aplikaciji kapsule ali tablete s takojšnjim sproščanjem. Za vnos profilov raztapljanja v model obstaja več možnosti - direkten vnos profila (.dsd datoteka), prileganje z-faktorja na profil raztapljanja in prilagajanje velikosti delcev zdravilne učinkovine. Pri razvoju posameznega modela je potrebno preizkusiti različne načine in uporabiti tistega, kjer ima model najmanjšo napako napovedi. Eden od modelov, ki smo ga razvili po korakih, je bil razvit na podlagi plazemskih koncentracijskih profilov po intravenski aplikaciji zdravilne učinkovine, po peroralni aplikaciji različnih odmerkov iste zdravilne učinkovine v farmacevtski obliki s takojšnjim sproščanjem in po peroralni aplikaciji iste zdravilne učinkovine v farmacevtski obliki s prirejenim sproščanjem. Razviti model smo uporabili za napovedovanje vpliva sprememb v hitrosti raztapljanja in vitro na biološko uporabnost zdravil. In vitro in vivo korelacije ni bilo mogoče razviti v skladu z regulatornimi smernicami, zato smo razvili in vitro in vivo razmerje s pomočjo fiziološkega farmakokinetičnega modela. Validiran fiziološki farmakokinetični model smo predlagali kot ustrezen nadomestek in vitro in vivo korelacije za vrednotenje vpliva sprememb v in vitro profilu raztapljanja na biološko uporabnost zdravil. V nadaljevanju raziskovalnega dela smo želeli uporabiti fiziološke farmakokinetične modele za napovedovanje bioekvivalence zdravil v stanju po obroku. Fiziološke farmakokinetične modele je s spremembami ustreznih parametrov (npr. pH in volumen tekočin v prebavnem traktu, čas prehoda prebavnega trakta) mogoče uporabiti za napovedovanje vpliva hrane na biološko uporabnost zdravil. Že razviti model za modeliranje amorfne in kristalinične oblike zdravilne učinkovine smo tako uporabili tudi za napovedovanje vpliva hrane na in vivo obnašanje zdravil in za napoved bioekvivalence testnega in referenčnega zdravila v stanju po obroku. Rezultati modeliranja so bili v skladu z in vivo rezultati bioekvivalenčne študije. Razvili smo šest dodatnih modelov za učinkovine, ki spadajo v razrede I, II in III po biofarmacevtskem klasifikacijskem sistemu. Modele smo razvili na podlagi literaturnih in in vitro podatkov o učinkovinah in formulacijah in na podlagi rezultatov in vivo bioekvivalenčnih študij ob aplikaciji zdravil v stanju na tešče. Modele smo ustrezno validirali in nato uporabili za napovedovanje bioekvivalence v stanju po obroku. Napovedali smo, da sta testna in referenčna formulacija bioekvivalentni v petih primerih in ne-bioekvivalentni v enem primeru, kar je bilo v skladu z rezultati in vivo bioekvivalenčnih študij. V zadnjem sklopu raziskovalnega dela smo preučevali variabilnost pogojev v prebavnem traktu in kako se literaturne vrednosti ujemajo z vnaprej nastavljenimi vrednostmi parametrov v fiziološkem modelu prebavnega trakta v programu GastroPlus. Glede na rezultate literaturnega pregleda smo ustrezno prilagodili fiziološke parametre modela v stanju na tešče in po obroku. Spremenjene modele prebavnega trakta smo uporabili za ugotavljanje vpliva spreminjanja lastnosti prebavnega trakta na biološko uporabnost dveh zdravil. Razvili smo fiziološka farmakokinetična modela za tablete z zakasnelim sproščanjem in za tablete s takojšnjim sproščanjem. Ugotovili smo, da je na farmakokinetiko tablete s zakasnelim sproščanjem od lastnosti prebavnega trakta najbolj vplival čas prehoda želodca. Za tablete s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo slabo topno zdravilno učinkovino, pa sta na variabilnost raztapljanja in absorpcije pomembno vplivala pH in volumen tekočine v prebavnem traktu. S pomočjo analize občutljivosti parametrov in virtualnih kliničnih študij smo ugotovili, kateri parametri poleg pogojev v prebavnem traktu vplivajo na in vivo variabilnost farmakokinetike teh dveh zdravil. V primeru tablete z zakasnelim sproščanjem je pomemben parameter, ki vpliva na variabilnost farmakokinetike, očistek, kar je še posebej opazno za del populacije, ki slabo presnavlja zdravilno učinkovino. V primeru tablete s takojšnjim sproščanjem pa k variabilnosti farmakokinetike poleg zgoraj navedenih pH in volumna tekočine v prebavnem traktu nekaj doprinese tudi variabilnost permeabilnosti zdravilne učinkovine v prebavnem traktu. S pomočjo razvitih modelov smo uspeli dobiti dobro ujemanje z modelom napovedanih in v klinični študiji določenih plazemskih koncentracijskih profilov vseh posameznikov, ki so izrazito odstopali od povprečne plazemske koncentracijske krivulje. Z raziskovalnim delom smo pokazali uporabnost fizioloških farmakokinetičnih modelov v razvoju generičnih zdravil. Uporaba fizioloških farmakokinetičnih modelov in virtualnih kliničnih študij bi lahko vodila do zmanjšanja števila kliničnih študij, npr. bioekvivalenčnih študij v stanju po obroku. Pokazali smo, da je rezultat študije mogoče napovedati na podlagi ustrezno razvitega in validiranega modela. Zmanjšanje števila študij pa vodi v manjšo izpostavljenost zdravih prostovoljcev zdravilom, krajši čas in nižje stroške razvoja zdravil ter prispeva k hitrejšemu prihodu varnih, kakovostnih in učinkovitih zdravil na trg.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [R. Jereb], 2021
    Language - slovenian, english
    COBISS.SI-ID - 77678083

    Link(s):

    Repository of the University of Ljubljana – RUL
    Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.si

    Dostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK



Library/institution City Acronym For loan Other holdings
Central Technological Library of the University of Ljubljana Ljubljana CTK outside loan 1 cop.
Faculty of Pharmacy, Ljubljana Ljubljana FFALJ reading room 1 cop.
National and University Library, Ljubljana Ljubljana NUK reading room 1 cop.
not for loan 1 cop.
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry