ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
-
Načrtovanje in optimizacija katalitičnih zaviralcev človeške DNA topoizomeraze ▫$II\alpha$▫ kot potencialnih protirakavih učinkovinBergant Loboda, KajaDNA topoizomeraze so družina encimov, ki delujejo kot molekulski motorji in omogočajo topološke spremembe v molekuli DNA ter s tem mnoge procese v celici. V naših raziskavah smo se osredotočili na ... človeško DNA topoizomerazo II[alfa], ki je validirana in uveljavljena protirakava tarča, saj je njena koncentracija višja v hitro delečih se celicah v primerjavi z normalnimi. Topoizomeraze tipa II delujejo preko kompleksnega katalitičnega cikla, ki ponuja več prijemališč za načrtovanje zdravilnih učinkovin. Klasični zaviralci tega encima, topoizomerazni II strupi, stabilizirajo kovalentni kompleks med DNA in encimom ter ga spremenijo v celični strup. Pri tem tudi poškodujejo DNA molekulo in lahko povzročajo resne neželene učinke, kot sta kardiotoksičnost in nastanek sekundarnih oblik raka. Zato so se v zadnjih letih raziskave usmerile v razvoj katalitičnih zaviralcev, ki ne povzročijo poškodb DNA. V okviru doktorske disertacije smo želeli preko štirih raziskovalnih hipotez identificirati in ovrednotiti nove katalitične zaviralce topoizomeraze II[alfa] ter tudi optimizirati obstoječe katalitične zaviralce, ki se vežejo v vezavno mesto za ATP. V prvi raziskavi smo kot izhodiščno točko načrtovanja uporabili poznane zaviralce bakterijske topoizomeraze tipa II, substituirane 4,5%-bitiazole. S primerjavo vezavnih mest za ATP bakterijske DNA giraze in človeške topoizomeraze II[alfa] smo določili ključne razlike in podobnosti v vezavnih mestih, ki so omogočile virtualno rešetanje usmerjene kemijske knjižnice za identifikacijo zaviralcev, ki bi se bolje vezali na človeško topoizomerazo II[alfa]. Spojine tega razreda delujejo kot katalitični ATP kompetitivni zaviralci človeške DNA topoizomeraze II[alfa] in se vežejo na izolirano ATPazno domeno. Spojine so bile učinkovite tudi na celičnem nivoju, saj so nekatere izmed njih izkazovale citotoksičnost na HepG2 in MFC-7 celični linijah v enakem obsegu kot uveljavljena protirakava zdravilna učinkovina etopozid. Za izbrano spojino smo ugotovili, da ustavi celični cikel v G1 fazi, vpliva na proliferacijo celic ter dokazali, da ne povzroča dvojnih prelomov DNA, kar je dodatni dokaz, da spojine tega razreda tudi na celičnem nivoju delujejo drugače kot topoizomerazni II strupi. V drugi raziskavi smo se osredotočili na optimizacijo mesta substitucije 4 kemijskega razreda 4,6-disubstituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov, za katere so v prejšnjih študijah pokazali, da so katalitični zaviralci človeške topoizomeraze II[alfa] in se vežejo na ATPazno domeno, kjer se nahaja ATP vezavno mesto. S pomočjo in silico vezavnega modela smo zgradili in rešetali usmerjeno kemijsko knjižnico možnih analogov z različnimi substituenti na mestu 4 1,3,5-triazinskega obroča, da bi tako spojini omogočili dodatne interakcije z vezavnim mestom za ATP. Po načrtovanju so bili sintetizirani novi analogi, ki so se izkazali kot boljši katalitični zaviralci človeške topoizomeraze II[alfa] kot izhodne spojine. 2 Dve izmed njih sta izkazovala tudi obetavno citotoksičnost na HepG2 rakavi celični liniji. Na celičnem nivoju tudi ta kemijski razred ne povzroča nastanka dvojnih prelomov DNA molekule. V tretji raziskavi smo se lotili optimizacije neaktivnih spojin iz razreda 3,5-disubstituiranih 1,2,4-oksadiazolov, prvotno načrtovanih kot zaviralcev DNA giraze. V molekule smo uvedli rigidnejše fragmente, da bi s tem omogočili stabilnejše interakcije v fosfatnem delu ATP žepa. Poleg sintetiziranih spojin smo ovrednotili tudi nekaj komercialno dostopnih substituiranih oksadiazolov. Identificirali smo več aktivnih spojin, ki nakazujejo, da rigidnejše strukture omogočajo zaviralno aktivnost človeške topoizomeraze II[alfa] preko katalitičnega mehanizma zaviranja ter vezave na ATPazno domeno. Spojine so bile citotoksične na MCF-7 rakavi celični liniji ter niso vodile do nastanka dvojnih prelomov DNA. Tekom raziskav doktorske disertacije smo uspeli potrditi vse štiri izhodiščne raziskovalne hipoteze. Odkrite spojine vodnice so primerne za nadaljnjo optimizacijo do predkliničnih kandidatov, ki bi izkazovali primerljivo učinkovitost kot klinično uporabni topoizomerazni II strupi ter imeli sočasno manjšo pojavnost neželenih učinkov kot ta skupina protirakavih učinkovin.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [K. Bergant Loboda], 2021Language - english, slovenianCOBISS.SI-ID - 79768579
Link(s):
Repository of the University of Ljubljana – RUL
Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.siDostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK
Author
Bergant Loboda, Kaja
Other authors
Perdih, Andrej, farmacevt |
Sosič, Izidor |
Minovski, Nikola
Topics
Rak (medicina) |
Zdravljenje |
proti rakave učinkovine |
DNA topoizomeraza II[alfa] |
sintetizirane spojine
Library/institution |
City | Acronym | For loan | Other holdings |
---|---|---|---|---|
Central Technological Library of the University of Ljubljana | Ljubljana | CTK |
outside loan 1 cop.
|
|
Faculty of Pharmacy, Ljubljana | Ljubljana | FFALJ |
reading room 1 cop.
|
|
National and University Library, Ljubljana | Ljubljana | NUK |
reading room 1 cop.
|
not for loan 1 cop.
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Bergant Loboda, Kaja | 38252 |
Perdih, Andrej, farmacevt | 25493 |
Sosič, Izidor | 30816 |
Minovski, Nikola | 29497 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: