ALL libraries (COBIB.SI union bibliographic/catalogue database)
  • Farmakogenetski dejavniki odziva na metotreksat pri bolnikih z luskavico = Pharmacogenetic factors of methotrexate response in patients with psoriasis : doktorska disertacija
    Grželj, Jasna
    Luskavica je imunsko-pogojena, kronična vnetna bolezen kože. Izraža se s širokim spektrom kožnih sprememb, značilna je tudi prisotnost sistemskega vnetja. Bolezen je povezana z veliko fizično, ... psihološko in socialno obremenitvijo, ki znatno vpliva na kakovost bolnikovega življenja. Celovit in predvsem pravočasen pristop k zdravljenju je zato ključnega pomena. Blago luskavico lahko uspešno obvladujemo s topikalnim zdravljenjem. Pri približno tretjini bolnikov je bolezen zmerno do hudo izražena. Ti bolniki potrebujejo sistemsko zdravljenje, ki je usmerjeno k izboljšanju kožnih simptomov, obvladovanju sistemskega vnetja ter izboljšanju kakovosti bolnikovega življenja. Pri sistemskem zdravljenju luskavice se uporabljajo konvencionalna zdravila, kot je npr. metotreksat, in biološka zdravila, ki zavirajo specifične molekulske tarče v patogenetski poti luskavice. Čeprav je uporaba bioloških zdravil vedno bolj razširjena, metotreksat še vedno predstavlja zdravilo prvega izbora za zdravljenje zmerne do hude oblike bolezni. Odziv na zdravljenje z metotreksatom je zaradi visoke stopnje interindividualne variabilnosti nepredvidljiv, kar zmanjšuje njegovo klinično uporabnost. K variabilnosti v odzivu prispevajo tudi genetski dejavniki. Farmakogenetika metotreksata pri bolnikih z luskavico je razmeroma slabo raziskana, rezultati razpoložljivih raziskav zaenkrat še ne omogočajo napovedi odziva ali prilagoditve zdravljenja posamezniku. Glavni namen doktorske naloge je bil raziskati vpliv polimorfizmov posameznih nukleotidov v genih, ki kodirajo prenašalne proteine za metotreksat, ter v genih, ki kodirajo encime folatnega in metioninskega cikla, na učinkovitost in varnost zdravljenja z metotreksatom pri bolnikih z luskavico. Dodatno smo želeli preveriti, ali polimorfizmi, povezani z odzivom na metotreksat, vplivajo tudi na preživetje tega zdravila. Izvedli smo retrospektivno klinično raziskavo, v katero smo vključili 211 bolnikov z zmerno do hudo obliko luskavice, ki so se na Oddelku za kožne in spolne bolezni Univerzitetnega kliničnega centra Maribor zdravili s sistemskimi zdravili. Opisali smo za slovensko populacijo reprezentativno skupino 199 bolnikov z zmerno do hudo navadno luskavico, ter zabeležili vzorce zdravljenja in njihove odzive na sistemsko terapijo. Najpogosteje so uporabljali konvencionalno zdravilo metotreksat ter biološka zdravila adalimumab, ustekinumab in etanercept. Bolniki so se najpogosteje zdravili z metotreksatom, kar potrjuje njegovo pomembno vlogo pri zdravljenju te bolezni. Zabeležili smo tudi postopni pristop k zdravljenju, tj. prehod od konvencionalnih zdravil k biološkim. Pokazali smo, da sta obravnava in zdravljenje v naši kohorti bolnikov skladna z mednarodnimi smernicami. Zabeleženi odziv na zdravljenje z metotreksatom, adalimumabom, ustekinumabom in etanerceptom smo primerjali s podatki iz literature. Učinkovitost in varnost zdravljenja, ki smo ju zabeležili za ta štiri zdravila, sta primerljivi s podatki iz randomiziranih kliničnih študij in študij uporabe zdravil v klinični praksi. V farmakogenetskem delu raziskave smo opisali genetsko raznovrstnost v izbranih genih za encime folatnega oz. metioninskega cikla ter genih za prenašalne proteine za metotreksat pri 137 bolnikih z navadno luskavico, ki so prejemali to zdravilo. Po nam dostopnih podatkih je to prva farmakogenetska študija pri bolnikih z luskavico, izvedena v našem prostoru. Identificirali smo potencialne nove biološke označevalce odziva na metotreksat. Najmočnejšo povezavo smo odkrili med polimorfizmom rs10948059 v genu za metiltransferazo GNMT in učinkovitostjo zdravljenja z metotreksatom. Prisotnost vsaj enega variantnega alela smo povezali z večjim tveganjem za neuspešno zdravljenje. Kot dejavnik tveganja za neuspešno zdravljenje smo prepoznali tudi prisotnost variantnega alela polimorfizma rs2424913 v genu za metiltransferazo DNMT3b. Dodatno smo z uporabo metode klasifikacijskega in regresijskega drevesa pokazali še interakcijo med obema metiltransferazama, saj je bilo pri bolnikih z mutacijo v genu za GNMT tveganje za neustrezen odziv povečano, če so bili hkrati tudi nosilci mutacije v genu za DNMT3b. Z učinkovitostjo metotreksata pri bolnikih z luskavico smo povezali tudi aktivnost prenašalcev za metotreksat ABCC2 in OATP1B1. Bolniki z variantnim alelom polimorfizma rs717620 v genu za ABCC2 ter bolniki, pri katerih sta bila prisotna haplotipa SLCO1B1, ki kodirata nizko aktivni različici prenašalca OATP1B1, so imeli večjo možnost za ustrezen odziv. Pri analizi vpliva polimorfizmov na pojav neželenih učinkov metotreksata smo identificirali povezavo med polimorfizmom rs3733890 v genu za BHMT in hepatotoksičnostjo. Prisotnost variantnega alela je v primerjavi z genotipom divjega tipa povečala tveganje za pojav tega neželenega učinka. Glede na razpoložljive podatke v strokovni literaturi je to prva raziskava, ki je proučevala vpliv genetske raznovrstnosti v genih za encime metioninskega cikla na farmakogenetiko metotreksata pri bolnikih z luskavico. Naši rezultati nakazujejo pomembnost metilacijskega potenciala celic za učinkovitost in varnost metotreksata pri bolnikih z luskavico. Nazadnje smo preverili še, ali so polimorfizmi, ki so se v predhodni analizi izkazali kot pomembni za učinkovitost ali varnost zdravljenja z metotreksatom, povezani s trajanjem uspešnega zdravljenja s tem zdravilom. Opisali smo preživetje metotreksata v naši kohorti bolnikov in ugotovili, da leto uvedbe pomembno vpliva na trajanje zdravljenja. Ko smo opazovalno obdobje omejili, smo zaznali razmeroma majhno mediano časa preživetja metotreksata, in sicer 11 mesecev. Ugotovili smo tudi, da je bila večina prekinitev zdravljenja z metotreksatom povezana z neustrezno učinkovitostjo zdravljenja. Razlog za prekinitev terapije je pri ženskah statistično značilno vplival na preživetje metotreksata, pri moških pa tega vpliva nismo zaznali. Kot napovedni dejavnik za preživetje metotreksata smo identificirali genotip rs717620 ABCC2. Prisotnost variantnega alela je bila povezana z manjšim tveganjem za prekinitev zdravljenja, ali povedano drugače, z daljšim preživetjem metotreksata. Polimorfizem rs717620 ABCC2 je tako prvi identificiran farmakogenetski dejavnik preživetja metotreksata pri bolnikih z luskavico. S tem rezultatom nakazujemo, da imajo lahko farmakogenetski označevalci širšo uporabnost pri zdravljenju luskavice. V okviru doktorske disertacije smo pokazali, da so bolniki v Sloveniji deležni primerljive obravnave in izkazujejo primerljive rezultate zdravljenja kot bolniki v drugih državah. S to ugotovitvijo smo postavili osnovo za lažji prenos izsledkov iz mednarodne strokovne literature v slovenski prostor. Identificirali smo nove biološke označevalce odziva na metotreksat, in sicer tako učinkovitosti in pojava neželenih učinkov kot tudi trajanja uspešnega zdravljenja. S temi ugotovitvami smo prispevali k razumevanju interindividualne variabilnosti v odzivu na metotreksat pri bolnikih z luskavico. Identificiranim farmakogenetskim dejavnikom je treba določiti napovedno vrednost in jih potrditi v nadaljnjih prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih študijah. Kljub temu naši rezultati predstavljajo izhodišče za napovedovanje preživetja, učinkovitosti in varnosti metotreksata pri bolnikih z luskavico. Tako smo korak bližje k individualiziranemu zdravljenju in s tem k varnejši in učinkovitejši uporabi zdravil ter posledično boljši kakovosti bolnikovega življenja.
    Type of material - dissertation ; adult, serious
    Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Grželj], 2021
    Language - slovenian, english
    COBISS.SI-ID - 91905539

    Link(s):

    Repository of the University of Ljubljana – RUL
    Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.si

    Dostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK



Library/institution City Acronym For loan Other holdings
Central Technological Library of the University of Ljubljana Ljubljana CTK outside loan 1 cop.
Faculty of Pharmacy, Ljubljana Ljubljana FFALJ reading room 1 cop.
National and University Library, Ljubljana Ljubljana NUK reading room 1 cop.
not for loan 1 cop.
loading ...
loading ...
loading ...

Shelf entry