Faculty of Pharmacy, Lj. (FFALJ)
-
Načrtovanje, sinteza in vrednotenje novih ATP-kompetitivnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II kot potencialnih protirakavih učinkovin = Design, synthesis and evaluation of novel ATP competitive human DNA topoisomerase II inhibitors as potential anticancer agentsSkok, Žiga, farmacevtČloveška DNA-topoizomeraza II je dobro znana in pomembna tarča protirakavih učinkovin. Zaradi omejitev trenutno klinično uporabljenih zaviralcev te tarče poteka intenzivno raziskovanje z namenom ... iskanja zaviralcev z alternativnimi mehanizmi delovanja, med katerimi velik potencial kažejo ATP-kompetitivni zaviralci. ATP-vezavno mesto človeške DNA-topoizomeraze II vsebuje edinstvene strukturne elemente, ki so značilni za naddružino ATPaz GHKL. Proteini znotraj te naddružine, med katere spadajo tudi bakterijske topoizomeraze tipa II, si delijo visoko trodimenzionalno podobnost ATP-vezavnih mest. S pomočjo sistematičnega rešetanja hišne knjižnice ATP-kompetitivnih zaviralcev bakterijske DNA-giraze in topoizomeraze IV smo odkrili nov kemotip ATP-kompetitivnih zaviralcev človeške DNA-topoizomeraze II. Prvotno smo identificirali 20 spojin zadetkov različnih strukturnih tipov, kot najbolj obetajoče smo za nadaljnjo optimizacijo izbrali 1,2,4-substituirane N-fenilpirolamide. S pomočjo preliminarnega odnosa med strukturo in delovanjem (SAR), ki je temeljil na primarnih N-fenilpirolamidnih zadetkih in strukturno podprtem načrtovanju, smo pripravili nove serije zaviralcev DNA-topoizomeraze II. Nove zaviralce lahko razdelimo na šest strukturnih tipov, pri čemer smo pri vseh ohranili N-fenilpirolamidni skelet. Izpostavimo lahko spojine tipa IV in VI zaradi njihove zelo dobre zaviralne aktivnosti na DNA-topoizomerazi II (vrednosti IC50 v submikromolarnem in nizkem mikromolarnem območju), pa tudi zaradi odlične citotoksične aktivnosti na rakavih celičnih linijah MCF-7 in HepG2, pri čemer izstopa spojina 130g s submikromolarno vrednostjo IC50 na celični liniji HepG2. Spojina 46d prav tako kaže odlično citotoksično aktivnost na rakavih celičnih linijah MCF-7 in HepG2 kljub slabši zaviralni aktivnosti na DNA-topoizomerazi II. Visoka citotoksičnost te spojine je najverjetneje posledica dualnega zaviralnega delovanja na DNA-topoizomerazo II in Hsp90, ki je tudi znana tarča v razvoju novih protirakavih učinkovin. Nadaljnji razvoj dualnih zaviralcev DNA-topoizomeraze II in Hsp90 bi bil zanimiv pristop razvoja novih protirakavih spojin, ki je zaenkrat glede na literaturo še precej neraziskan. Spojine 46d, 112a in 112b (slednji sta primera spojin strukturnega tipa VI) so bile ovrednotene tudi na panelu rakavih celičnih linij NCI-60, kjer so pokazale zelo dobre citotoksične aktivnosti, zlasti proti celičnim linijam raka debelega črevesa in centralnega živčnega sistema ter melanomu. Spojina 46d ter spojine strukturnih tipov IV in VI (še posebej 130g) tako kažejo potencial za nadaljnji razvoj visoko citotoksičnih zaviralcev DNA-topoizomeraze II kot potencialnih protirakavih učinkovin.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [Ž. Skok], 2020Language - slovenian, englishCOBISS.SI-ID - 110080515
Author
Skok, Žiga, farmacevt
Other authors
Ilaš, Janez |
Zidar, Nace
Topics
Farmacevtska kemija |
Rak (medicina) |
DNA-topoizomeraza II |
ATP-kompetitivni zaviralci |
topoizomeraza IV
Electronic version of document accessible or this is an electronic resource
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Skok, Žiga, farmacevt | 39202 |
Ilaš, Janez | 24400 |
Zidar, Nace | 28905 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: