Sinteza zaviralcev C-končne domene Hsp90 s tieno[2,3-b]piridinskim ogrodjem = Synthesis of Hsp90 C-terminal domain inhibitors based on the thieno[2,3 b]pyridine scaffold : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program Farmacija
Grošelj, Anja, farmacevtka
Ena možnih tarč protirakave terapije, kateri se posveča vedno več pozornosti, je šaperon protein toplotnega šoka 90 (Hsp90). Stresni protein Hsp90 je pomemben za vzdrževanje celične proteostaze in ...posledično celične integritete. Pomembno vlogo ima tudi v rakavih celicah, v katerih je potreben za vzdrževanje delovanja številnih onkoproteinov. Hsp90 se v celicah nahaja v homodimerni obliki, pri čemer je vsak monomer sestavljen iz N-končne domene z ATP-azno aktivnostjo, srednje domene in C-končne domene, ki omogoča dimerizacijo. Prve učinkovine, ki so delovale na Hsp90, so bili zaviralci N-končne domene Hsp90, katerih klinični razvoj so ustavili zaradi neželenih stranskih učinkov in toksičnosti. Raziskave so se zato usmerile v alternativne načine zaviranja Hsp90, med katerimi so tudi zaviralci C-končne domene. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali nove zaviralce C-končne domene Hsp90 s tieno[2,3-b]piridinskim ogrodjem. Antiproliferativno delovanje sintetiziranih spojin smo ovrednotili na celični liniji raka dojk MCF-7 in celični liniji Ewingovega sarkoma SK-N-MC. Ovrednotili smo jih s testom metabolne aktivnosti MTS in jim določili IC50. Iz rezultatov bioloških testiranj smo lahko postavili tri zaključke glede odnosa med strukturo in delovanjem. Najprej smo preverili vpliv halogena, ki je vezan na aromatski del spojine. Iz rezultatov na celični liniji MCF-7 smo razbrali, da imajo najmočnejše delovanje analogi z bromom, sledijo jim tisti s klorom, najnižjo pa imajo analogi s fluorom. Ugotovili smo tudi, da imajo močnejše delovanje spojine s sekundarnim aminom kot kationskim centrom napram spojinam s terciarnim aminom. Vsi sintetizirani analogi so imeli protirakavo delovanje v mikromolarnem območju, najšibkejše delovanje pa je imela spojina, ki ima para substituiran fenilni obroč na mestu 4 tieno[2,3-b]piridina. Iz tega smo sklepali, da najverjetneje obstajajo sterične ovire v alosteričnem vezavnem mestu Hsp90, ki otežujejo vezavo. Rezultati so nam omogočili boljše razumevanje odnosa med strukturo in delovanjem zaviralcev C-končne domene Hsp90 in dali izhodišča za nove raziskave.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [A. Grošelj], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
