Sinergistično delovanje zaviralcev proteasoma in imunoproteasoma z zaviralci receptorske poti limfocitov B na celicah kronične limfocitne levkemije = Synergistic activity of proteasome and immunoproteasome inhibitors with B-cell receptor pathway inhibitors in chronic lymphocytic leukemia cells : enoviti magistrski študijski program Farmacija
Burnik, Tilen
Kronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša oblika levkemije v zahodnem svetu. V zadnjem času je zdravljenje z majhnimi tarčnimi molekulami praktično v celoti nadomestilo kemoterapijo, ...vendar pa tudi pri tarčni terapiji prihaja do pojava neželenih učinkov in odpornosti. V magistrski nalogi smo se tako osredotočili na proteasom (cP) in imunoproteasom (iP) kot potencialni tarči pri zdravljenju KLL. Pokazali smo, da neselektivni zaviralci cP zavirajo tako cP kot tudi iP, selektivni zaviralci iP pa so iP zavrli od 10 (ONX-0914) do 300-krat (M3258) močneje kot cP. Zaviralci cP in iP na celičnih linijah ter na primarnih celicah KLL delujejo časovno in koncentracijsko citotoksično. Kot najbolj citotoksičen se je na celicah KLL izkazal zaviralec cP karfilzomib (CFZ), ki je vrednost EC50 po 48 urah dosegel pri 1,6 nM. Sledila sta mu ONX-0914 ter bortezomib z 8,5 nM, oziroma 9,8 nM. Zaviralci cP in iP na celice KLL delujejo neodvisno od genetskih sprememb in so primerljivo citotoksični tudi na celicah bolnikov z napovedno najbolj neugodnima spremembama delecijo 17p in nemutiranim genom IGHV. Njihovo delovanje je tudi dokazano selektivno, saj so na mononuklearnih celicah periferne krvi zdravih prostovoljcev vrednost EC50 izražali pri 2,5-krat (CFZ), oziroma 8-krat (ONX-0914) višji koncentraciji kot na celicah KLL. Pokazali smo, da zaviralci cP in iP prožijo od kaspaz odvisno celično smrt. Proženje programirane celične smrti se je izkazalo tudi kot njihov glavni mehanizem delovanja. Proteasom ima pomembno vlogo pri aktivaciji NFκB signalne poti, ki je pri KLL konstitutivno aktivna. Na poročevalskih celicah Ramos-Blue zaviralci cP in iP na koncentracijsko odvisen način zavirajo s TNF-α aktivirano signalno pot NFκB. To smo potrdili tudi na celičnih linijah ter primarnih celicah KLL, kjer sta CFZ in ONX-0914 uspešno zavrla prenos NFκB v jedro celic. Na koncu smo na celicah KLL pokazali tudi, da ob sočasnem tretiranju celic s tarčnimi zdravili ibrutinibom, akalabrutinibom, idelalizibom, duvelizibom in venetoklaksom ter zaviralci cP in iP CFZ, ONX-0914 in M3258 dosežemo tudi sinergistično citotoksičnost. Zaznali smo tudi, da zaviralci cP in iP ojačajo delovanje tarčnih zdravil na celicah bolnikov, ki se na terapijo s tarčnimi zdravili slabo odzivajo. Konstitutivni proteasom in imunoproteasom smo prepoznali kot pomembni novi tarči pri KLL ter zaviralce cP in iP kot potencialne nove učinkovine za zdravljenje bolnikov s KLL.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [T. Burnik], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
