VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Farmakokinetična in farmakodinamična optimizacija dezmuramilpeptidnih agonistov receptorja prirojene imunosti NOD2 = Pharmacokinetic and pharmacodynamic optimization of desmuramylpeptide agonists of the innate immune receptor NOD2 : enoviti magistrski študij farmacija
    Janež, Špela, farmacevtka
    Imunski sistem predstavlja glavno obrambo človeškega organizma pred patogeni, zato je hitro prepoznavanje tujkov in njihova odstranitev ključna za uspešen odziv. Imunske celice prepoznajo s patogeni ... povezane molekulske vzorce (PAMP) preko receptorjev za prepoznavo vzorcev (PRR), kamor spada tudi receptor z nukleotid-vezočo oligomerizacijsko domeno 2 (NOD2). NOD2 prepozna muramil dipeptid (MDP; MurNAc-L-Ala-D-isoGln), ki je sicer sestavni del bakterijskega peptidoglikana. Ob vezavi agonista na NOD2 se sproži aktivacija tako prirojenega kot tudi pridobljenega imunskega odziva, zaradi česar imajo agonisti NOD2 potencialno klinično uporabnost, kot adjuvansi v cepivih. V sklopu preteklih raziskav na Katedri za farmacevtsko kemijo Fakultete za farmacijo so pripravili obsežno knjižnico sintetičnih agonistov NOD2, izmed katerih sta po aktivnosti najbolj izstopala trans-ferulična derivata tripeptida Gly-L-Val-D-Glu SG8 in SG29, zato smo ju izbrali kot spojini vodnici za nadaljnjo optimizacijo. V magistrski nalogi smo sprva preverili ali je mogoče izboljšati sposobnost aktivacije NOD2 spojine vodnice SG8, torej farmakodinamično optimizirati, preko naslednjih uvedenih sprememb: i) centralno aminokislino L-Val smo zamenjali z večjimi in hidrofobnejšimi aminokislinami ii) trans-ferulično kislino smo v prvi vrsti nadomestili z derivati cimetne kisline, ki smo jih substituirali na mestih 3 in 4, in v drugi vrsti še z rigidnimi heterocikli. Nato smo spojini vodnici podvrgli še farmakokinetični optimizaciji, tako da smo preko uvedbe ciklopentilnih estrov in adamantana pripravili predzdravila, s čimer smo želeli olajšati pasiven prehod spojin skozi celično membrano do svoje tarče. Učinek vseh uvedenih sprememb smo biološko ovrednotili na celicah HEK-Blue hNOD2, s katerimi sočasno zaznamo sposobnost spojin za prehajanje membrane in za aktivacijo znotrajcelične tarče NOD2. Pri derivatih, katerih centralno aminokislino smo zamenjali s 3-cikloheksil-L-alaninom, adamantilglicinom, 3-(piridin-4-il)-L-alaninom in L-homofenilalaninom smo zaznali signifikanten upad aktivnosti. Podoben trend je bil prisoten tudi ob posnemanju trans-ferulične kisline z vpeljavo benzofurana, 5-metil-2-feniloksazola in 5-fenil-1,2,4-oksadiazola. Izmed derivatov z vgrajeno cimetno kislino so se v smislu aktivacije NOD2 bolje izkazali 3-substituirani kot 4-substituirani analogi, aktivnost pa je bila močno odvisna tudi od velikosti uvedenih substituentov. Tako je uvedba večjih aromatskih substituentov, kot sta fenil in fenoksi, na mesto 3 cimetne kisline privedla do močnih agonistov NOD2. Farmakokinetična optimizacija slednjih, in sicer z vpeljavo ciklopentilnih estrov v osnovno strukturo ni bistveno vplivala na aktivnost. Po drugi strani pa je derivatizacija spojine vodnice SG8 z adamantanom privedla do spojine 41, ki je kar 10-krat oziroma 20-krat močnejši agonist NOD2 od spojin vodnic in z vrednostjo EC50 = 4,5 nM predstavlja najmočnejši sintetični dezmuramilpeptidni agonist NOD2 do sedaj.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Š. Bizjak], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 111577603

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico