VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih zaviralcev C-končne domene proteina toplotnega šoka 90 = Synthesis of the 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-based heat shock protein 90 C-terminal domain inhibitors : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Mavri, Maja, farmacevtka
    Protein toplotnega šoka 90 (Hsp90) je eden najpomembnejših molekulskih šaperonov, ki pomaga ohranjati proteostazo v fizioloških in stresnih pogojih. Sodeluje pri pravilnem zvijanju in aktivaciji več ... kot 400 proteinov, ki lahko le v nativni konformaciji opravljajo svoje funkcije. Ker imajo klienti Hsp90 pomembno vlogo v napredovanju kancerogeneze, je omenjeni šaperon postal obetavna tarča v protirakavi terapiji. Prvi zaviralci Hsp90 so preko vezave v ATP-vezavno mesto na N-končni domeni zavrli ATPazno aktivnost in tako zmanjšali nivo od Hsp90 odvisnih onkoproteinov. Pojavljanje številnih neželenih učinkov je omejilo terapevtski potencial N-končnih zaviralcev, kar je vodilo v natančnejše raziskovanje alosteričnega ATP-vezavnega mesta na C-končni domeni (CKD). V sklopu eksperimentalnega dela smo sintetizirali trinajst potencialnih zaviralcev C-končne domene Hsp90 s 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnim osnovnim skeletom. Osnovnemu skeletu smo na mesto 6 uvedli 3,4-diklorofenilni obroč in se osredotočili na optimizacijo aminskega dela spojin, vezanega na mesto 2, kamor smo uvedli substituente različnih dolžin. S tem smo želeli ovrednotiti vpliv razdalje med aromatskim obročem in kationskim centrom, opazovali pa smo tudi vpliv njihove velikosti in rigidizacije na zaviralno aktivnost. Sintetizirali smo pare analognih spojin, ki so se razlikovali le v konfiguraciji stereogenega centra na mestu 6, zato smo jih ločili v knjižnici A in B. S primerjavo knjižnic smo želeli odkriti morebiten vpliv konfiguracije na prileganje v vezavno mesto in posledično na delovanje analogov. Naš namen je bil proučiti odnos med strukturo sintetiziranih spojin in njihovim zaviralnim delovanjem na celični liniji raka dojke MCF-7. Na podlagi rezultatov bioloških testiranj smo potrdili pomembnost razdalje med aromatskim obročem in kationskim centrom. Pri enajstih aktivnih spojinah je veriga ogljikovih atomov med amidno in aminsko skupino dolga več kot dva atoma, medtem ko je pri neaktivnih spojinah 7e in 11e dolga le en atom. Spojina z najmočnejšim zaviralnim delovanjem, ki je dosegla najnižjo vrednost IC50 = 2,0 μM, je spojina 7d iz knjižnice A. Z neznatno razliko ji sledi direkten analog 11d iz knjižnice B s spremenjeno konfiguracijo na stereogenem centru. Tudi primerjava drugih parov spojin knjižnice A in B je izkazala primerljivo aktivnost, zato lahko sklepamo, da konfiguracija na mestu 6 osnovnega skeleta ne vpliva bistveno na jakost vezave v vezavnem mestu. Vzrok za to bi lahko bila simetričnost vezavnega mesta Hsp90. Nova spoznanja v magistrski nalogi tako omogočajo boljše razumevanje SAR zaviralcev CKD Hsp90 s tem skeletom.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [M. Mavri], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 113843203

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico