VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza novih selektivnih zaviralcev Hsp90β z N-fenilpirolamidnim ogrodjem = Synthesis of new Hsp90β-selective inhibitors based on the N-phenylpyrrolamide scaffold : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacija
    Prando, Aneja
    Proteini toplotnega šoka, katerih največji delež v celici predstavlja protein toplotnega šoka 90 (Hsp90), so del sistema za nadzor kakovosti celic, njihova naloga pa je zagotavljanje proteostaze. V ... prisotnosti celičnih stresorjev, povišane temperature, spremembe redoks potenciala in ob raznih bolezenskih stanjih se njihovo izražanje poveča. Poznane so štiri izoforme Hsp90, in sicer citoplazemski Hsp90β, stalno izražen v celici, in Hsp90α, ki se izrazi v citosolu kot odziv na celični stres. Za organele specifični izoformi se nahajata v endoplazemskem retikulumu (Grp94) in v mitohondrijih (TRAP-1). Stabilnost in funkcija mnogih onkoproteinov je odvisna prav od Hsp90, zato znanstveniki že več kot dve desetletji razvijajo zaviralce Hsp90 kot potencialne protitumorne učinkovine. Sprva so bili razviti neselektivni zaviralci N-končne domene Hsp90, vendar se je pri vseh kot neželeni učinek pojavil odziv toplotnega šoka (angl. heat shock response ali HSR), zato se je razvoj usmeril v selektivne zaviralce N-končne domene Hsp90β (Hsp90βN), ki HSR ne inducirajo. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali nove potencialne selektivne zaviralce Hsp90β z N-fenilpirolamidnim skeletom, ki se vežejo v N-končno domeno. Želeli smo pridobiti nove informacije o odnosu med strukturo in delovanjem spojin ter izboljšati njihovo afiniteto in selektivnost za Hsp90βN. Sintetizirali smo štiri različne analoge izhodiščne spojine IZS-274. Pri treh spojinah smo na fenilni obroč preko vmesnika -O-CH2- uvedli N-metilpiperidinski, piridinski ali 1-metoksfenilni fragment. Pri eni spojini pa smo na fenilni obroč neposredno preko kisikovega vmesnika uvedli 1-metoksifenilni fragment. Proučevali smo, kako uvedba distančnika -CH2- ter substituenti na fenilnem obroču vplivajo na vezavno afiniteto in selektivnost med izoformama Hsp90α in Hsp90β. Končnim spojinam smo določili afiniteto do N-končne domene človeških rekombinantnih proteinov Hsp90α in Hsp90β ter na podlagi rezultatov sklepali na njihovo selektivnost. Spojine 8, 14 in 26 niso izkazale afinitete do Hsp90α in Hsp90β pri najvišji testirani koncentraciji. Spojina 21 pa je v primerjavi z izhodiščno spojino sicer izkazala nižjo afiniteto do obeh izoform, vendar višjo selektivnost do izoforme Hsp90β. Na podlagi teh rezultatov lahko sklepamo, da je za zaviranje Hsp90 ključen bazični substituent, ki je analogen tistemu pri spojini IZS-274. Spojina 21 je bila poleg vrednotenja na rekombinantnem proteinu ovrednotena tudi na rakavi celični liniji Ewingovega sarkoma SK-N-MC, na kateri je delovala zaviralno z vrednostjo IC50 1,9 µM. Nova spoznanja nam bodo v pomoč pri nadaljnji optimizaciji in razvoju selektivnih zaviralcev Hsp90βN.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Prando], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 120306947

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico