VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Raziskovanje kemijskega prostora dvojnih zaviralcev kinaze p38ɑ MAP in butirilholin esteraze s piridazinskim skeletom = Chemical space exploration of p38ɑ MAP kinase and butyrylcholinesterase dual inhibitors with piridazine scaffold : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
    Mikuletič, Ana
    Alzheimerjeva bolezen je kronična nevrodegenerativna motnja, ki vodi v upad kognitivnih funkcij in nastanek nevropsihiatričnih simptomov. Poznamo več možnih patofizioloških mehanizmov nastanka ... bolezni, ki kažejo na smiselnost raziskovanja novih zdravilnih učinkovin z multiplim delovanjem. Aktualni terapevtski tarči sta butirilholin esteraza (BChE), ki jo povezujemo s poslabšanjem kognitivnih funkcij, ter kinaza p38α MAP (p38ɑ MAPK), ki je povezana z nevrovnetjem in prispeva k propadanju nevronov. Na osnovi spojine MW150, selektivnega zaviralca p38α MAPK, smo načrtovali in sintetizirali dvojne zaviralce p38ɑ MAPK in BChE s piridazinskim, 5-aminopirazolnim in morfolin-3-onskim ogrodjem. Pri sintezi derivatov piridazina smo izhajali iz Weinrebovega amida, ki smo ga preko nukleofilne adicije organolitijevega reagenta pretvorili v keton. Sledila je reakcija nukleofilne substitucije z etil bromoacetatom, kjer smo dobili 4-ketoester, ki smo ga pretvorili do cikličnega hidrazida in nato oksidirali do piridazin-6-ona. Slednjega smo s fosforil kloridom pretvorili v 6-kloropiridazin, na katerega pa smo z namenom raziskovanja odnosa med strukturo in delovanjem pripenjali različne amine. Derivate 5-aminopirazola smo sintetizirali preko aktiviranega N-hidroksisukcinimidnega estra, ki smo ga pretvorili v 2-cianoketon, tega nadalje v β-kloroakrilonitril, sledila pa je kondenzacija do 5-aminopirazola 35. Sinteza morfolin-3-ona 44 je potekala v treh stopnjah, najprej smo z nukleofilno adicijo nitrita na mesto α ketona uvedli oksim, ki smo ga v naslednji stopnji reducirali do amina in nato v dveh zaporednih stopnjah zaprli do morfolin-3-onskega obroča. Sintetizirali smo 15 spojin, ki smo jim s spektroskopskimi in kromatografskimi metodami potrdili identiteto in čistost ter ovrednotili vpliv strukturnih modifikacij na zaviralno delovanje na človeški acetilholin esterazi (hAChE), hBChE in p38α MAPK. Večina sintetiziranih derivatov je zavirala katalitično aktivnost kinaze p38α MAPK, medtem ko je hBChE zaviralo manj spojin. Najmočnejše in uravnoteženo zaviralno delovanje na obeh tarčah je imel piridazin 15 [IC50(hBChE) = 39,9 ± 4,8 nM; IC50(p38α MAPK) = 127 ± 12 nM].
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Mikuletič], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 124231171

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico