VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza in vrednotenje derivatov para-kumarne kisline kot selektivnih zaviralcev monoamin oksidaze B = Synthesis and evaluation of para-coumaric acid derivatives as selective monoamine oxidase B inhibitors : magistrska naloga : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Poherc, Laura
    Monoamin oksidaza (MAO) je encim odgovoren za oksidativno deaminacijo endogenih aminov in nevrotransmitorjev. Poznamo dve izoobliki MAO – MAO-A in B, pri čemer se zaviralci MAO-A uporabljajo kot ... antidepresivi, MAO-B pa je uveljavljena terapevtska tarča za Parkinsonovo bolezen (PB). Za zdravljenje slednje so trenutno registrirani trije zaviralci MAO-B: ireverzibilna selegilin in razagilin ter reverzibilni zaviralec safinamid, v fazi predkliničnih raziskav pa je še reverzibilen zaviralec KDS2010. MAO-B posreduje tudi pri povečani sintezi γ-aminobutirne kisline (GABA) in nastanku vodikovega peroksida (H2O2) v reaktivnih astrocitih, kjer obe substanci zavirata normalno delovanje dopaminskih nevronov in pospešujeta njihovo propadanje. Zaviralci MAO-B zmanjšajo reaktivno astrogliozo in obnovijo dopaminergično nevronsko aktivnost ter tako ublažijo simptome PB. Cilj magistrske naloge je bila postavitev sintezne poti za resintezo spojine zadetka ter sinteza in vrednotenje analogov le-te. Raziskali smo vpliv meta in para substitucije na centralnem fenilnem obroču ter vpliv različnih substituentov (aminov/estrov) na zaviranje hMAO-B. Izhodišče za delo je bila spojina zadetek, ki je bila identificirana z virtualnim rešetanjem na osnovi liganda – ciklopropilamid, ki zavira humano (h)MAO-B z IC50 vrednostjo 0,034 ± 0,001 µM. Pri sintezi derivatov smo izhajali iz para- oziroma meta-kumarne kisline, kjer smo po uvedbi estra in pripravi O-benzil etra izvedli Johnson-Corey–Chaykovsky ciklopropanacijo z uporabo žveplovega ilida, ki smo ga pripravili in situ iz trimetilsulfoksonijevega oksida v prisotnosti močne baze – natrijevega hidrida. Zaradi težav s hidrolizo estra pod pogoji ciklopropanacije smo prilagodili sintezni postopek in ciklopropanacijo izvedli tudi na primarnem N-metilamidu. Z 21 izoliranimi in očiščenimi ciklopropanamidi ter derivati kumarne kisline smo izvedli biokemijsko testiranje, pri čemer je deset spojin selektivno zaviralo hMAO-B. Najmočnejši zaviralec hMAO-B je bil N-metilamid para-kumarne kisline 8 z IC50 vrednostjo 0,025 ± 0,001 µM. Med močnejšimi zaviralci so bile še spojine 4 (IC50 = 1,617 ± 0,057 µM), 10 (IC50 = 1,390 ± 0,055 µM) in 12 (IC50 = 4,439 ± 0,205 µM). Pregled odnosa med strukturo in delovanjem je pokazal: i) para substituirani derivati so močnejši zaviralci MAO-B kot meta substituirani analogi, ii) amidi so močnejši zaviralci od estrov in iii) uvedba strukturno večjih substituentov (benzil, terc-butil) povzroči izgubo zaviralnega delovanja. Kemijski prostor ciklopropanamidov na osnovi kumarne kisline je še precej neraziskan, zato bi nadaljnji koraki raziskave obsegali pripravo dodatnih analogov ob podpori računalniških pristopov načrtovanja, s čimer bi lahko odkrili še močnejše zaviralce hMAO-B.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [L. Poherc], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 124687875

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico