VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza inhibitorjev serinskih proteaz z na mesu 3 substituiranim 1-amidinpiperidinom = The synthesis of 3-substituted 1-amidinopiperidines as serine proteases inhibitors : diplomska naloga
    Bašelj, Petra
    Trombin je multifunkcionalen encim, katerega lastnosti so dobro dokumentirane.Zaradi njegove pomembne vloge v koagulacijski kaskadi, je postalatraktivna tarèa v preventivi in terapiji ... kardiovaskularnih obolenj. Ze veè let potekajo raziskave za razvoj direktnih inhibitorjev trombina. Raziskave so usmerjene v razvoj kovalentnih in nekovalentnih direktnih inhibitorjev trombina ter peptidomimetikov, ki se vezejo na aktivno mesto encima. Èeprav je bilo odkritih veliko potencialnih inhibitorjev trombina, imaveèina le-teh po peroralni uporabi majhno biolosko uporabnost. To je pogosto povezano s prisotnostjo zelo baziène funkcionalne skupine, na primer gvanidinske ali amidinske. Te baziène skupine so v trombinskih inhibitorjih pomembne in so prisotne v prvi generaciji trombinskih inhibitorjev, saj so potrebne za nastanek interakcij z Asp189 v S1 zepu trombina. V zadnjem èasu jebilo odkritih veè peroralno aktivnih direktnih inhibitorjev trombina , ki izvirajo iz spojin vodnic prve generacije. Za izboljsanje teh spojin sta moznidve strategijiČ AČ obdrzimo visoko bazièno skupino na P1 obmoèju in spreminjamo skupine v P2 ali P3 delu molekule in BČ zmanjsamo baziènost na P1 obmoèju in kompenziramo zmanjsanje inhibitorne uèinkovitosti. Mi smo uporabilistrategijo A. V diplomskem delu smo pripravili nove peptidomimetiène inhibitorje trombina z azafenilalaninskim skeletom, ki so strukturno podobni ze znanima inhibitorjema argatrobanu in NAPAP. Z zamenjavo CŽ atoma v fenilalaninskem delu z dusikovim atomom smo odstranili stereogeni center in s poveèanjem rigidnosti zmanjsali moznost rotacije okoli vezi v tem delu molekule. Nastala konformacija je zaradi otezene pirimidalne konverzije, znaèilne za amine, nekje med S in R obliko obièajne aminokisline. Ta spremembapa tudi upoèasni metabolizem spojin, saj je onemogoèena encimska hidroliza peptidne vezi. Sintetizirali smo tri inhibitorje serinskih proteaz zna mestu 3 substituiranim 1-amidinopiperidinom. Sintetiziranih pa je bilo se dvaindvajset novih spojin, ki so sluzile kot intermediati v sintezi konènih spojin. Obdrzali smo visoko bazièno skupino (gvanidinsko) na P1 obmoèju in naftalen-2-sulfonilno skupino, ki se veze v S3 ali D zep v aktivnem mestu trombina. Z modifikacijami P2 dela molekule pa smo zeleli poveèati aktivnost spojin in selektivnost glede na drugim serinskim proteazam. Kot aminsko komponento smo za del molekule, ki se veze v proksimalni S2 ali P zep uporabili razliène amine (ciklopentilamin, piperidin, 4-metilpiperidin, azepan). Ohranitev baziènosti na P1 mestu ima za posledico veèjo aktivnost, zaradi moènejsih interakcij z Asp189 na dnu specifiènega zepa, a manjso biolosko uporabnost, zaradi tezjega prehajanja protonirane oblike skozi bioloske membrane. Rezultati in vitro testiranja nasih konènih spojin so pokazali sibko aktivnost in selektivnost v primerjavi z literaturnimi podatki.Spojine brez gvanidinske skupine pa sploh niso aktivne. Ugotovili smo,da je poleg baziène skupine na P1 mestu, za delovanje zelo pomembna tudi geometrijska zgradba molekule, saj lahko neprimerna zgradba prepreèi interakcije med skupinami, ki bi normalno interagirale.
    Vrsta gradiva - diplomsko delo
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Bašelj P.], 2004
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 1471601

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico