VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Raziskovanje kemijskega prostora indazolnih dvojnih zaviralcev z mitogenom aktivirane protein kinaze P38α in butirilholin esteraze = Exploring the chemical space in indazole dual inhibitors of mitogen activated protein kinase P38α and butyrylcholine esterase : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacija
    Krajšek, Katja, farmacevtka
    Kompleksna patofiziologija Alzheimerjeve bolezni (AB), ki jo pojasnjuje več med seboj povezanih hipotez, nakazuje na smiselnost terapije, usmerjene na več tarč hkrati. Ta pristop smo uporabili tudi v ... sklopu magistrske naloge, pri kateri smo načrtovali, sintetizirali ter biokemijsko ovrednotili pet indazolnih dvojnih zaviralcev encimov butirilholin esteraze (BChE) in z mitogenom aktivirane protein kinaze p38α (p38α MAPK). Vloga in koncentracija BChE v možganih se v primeru AB povečata, medtem ko ima p38α MAPK pomembno vlogo pri posredovanju vnetnega odziva. S hkratnim zaviranjem BChE in p38α MAPK bi tako pri zdravljenju AB lahko povečali holinergično stimulacijo in zmanjševali nevrovnetje. Pri načrtovanju smo izhajali iz spojine ARRY-371797, ki je selektivni zaviralec p38α MAPK, ima pa tudi nekatere strukturne podobnosti z zaviralci BChE. Pri vseh spojinah smo iz ARRY-371797 ohranili indazolni obroč ter na mesto 5 vezano 2,4-difluorofenoksi skupino. Prav tako smo ohranili dimetilaminski del, saj ta v holin-vezavnem žepu BChE tvori pomembne kation-π interakcije s Trp82. Raziskali smo, kako na zaviralno aktivnost na obeh encimih vpliva: 1) vezava metilcikloheksana na mesto 1 in 2 indazolnega obroča, 2) podaljšanje verige N-(2-(dimetilamino)etil) amidnega fragmenta za 1 C atom ter 3) redukcija amida v amin. Zaviralno aktivnost spojin smo ovrednotili z Ellmanovo metodo ter ADP-Glo testom. Na primeru spojine 9A smo ugotovili, da se v primeru vezave metilcikloheksana na mesto N1 indazolnega obroča zaviralna aktivnost na encim BChE napram ARRY-371797 poveča. Še bolj pa se poveča, ko je ta substituent vezan na mesto N2, saj nam je na primeru spojine 9B uspelo doseči zaviranje BChE v nanomolarni koncentraciji (IC50 = 0,1669 µM), pri čemer sklepamo na energijsko ugodnejši premik acilne zanke v aktivnem mestu BChE. Po drugi strani pa substitucija na N2 namesto N1 mestu vodi v poslabšanje zaviralnega delovanja na encim p38α MAPK zaradi nekoliko spremenjene konformacije spojine v vezavnem mestu. Kljub poslabšanju zaviralne aktivnosti na p38α MAPK je bila ta v primeru spojine 9B še vedno v večji meri ohranjena (IC50 = 6,776 µM). Na podlagi teh rezultatov spojina 9B predstavlja najboljši primer dvojnega zaviralca teh dveh encimov. Glede podaljšanja N-(2-(dimetilamino)etil)amidnega fragmenta za 1 C atom smo ugotovili, da nima večjega vpliva na zaviralno delovanje na BChE in p38α MAPK. Z redukcijo amida v amin smo pri spojini 11A izgubili zaviralno delovanje na BChE in tako potrdili pomembno vlogo karbonilnega kisika. Pri spojinah 9A, 9B, 10A in 10B smo uspeli doseči selektivno delovanje na BChE napram AChE. Z raziskovanjem kemijskega prostora smo tako pridobili pomembne informacije, ki bodo v pomoč pri nadaljnjem razvoju dvojnih zaviralcev.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [K. Krajšek], 2023
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 178339075

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico