VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Načrtovanje in sinteza bifenilpiperidinskih derivatov kot zaviralcev imunoproteasoma = Design and synthesis of biphenylpiperidine derivatives as immunoproteasome inhibitors : enoviti magistrski študijski program Farmacija
    Mihelčič, Anja
    Ubikvitin-proteasomski sistem je ključnega pomena za pravilno in nadzorovano razgradnjo proteinov v celicah sesalcev, kjer je proteasom 26S (cCP) odgovoren za razgradnjo več kot 80 % proteinov. Del ... družine proteasomov, imunoproteasom (iCP), ima neposreden vpliv na imunski odziv v telesu, saj pripomore k tvorbi za vezavo na molekule MHC razreda I optimiziranih peptidov. Prav tako je udeležen v modulaciji citokinov ter diferenciaciji celic T imunskega sistema. Posledično je iCP obetavna tarča za zdravljenje avtoimunskih bolezni ter rakavih obolenj. V magistrskem delu smo se posvetili sintezi bifenilpiperidinskih kovalentnih zaviralcev treoninskih proteaz, in sicer smo želeli smo doseči selektivno vezavo spojin v aktivno mesto podenote [beta]5i imunoproteasoma. Na bifenilpiperidinski skelet smo pripenjali akrilamidne ter nitrilne >>bojne glave.<< Te spojine naj bi se nekovalentno vezale v bližino nukleofilnega katalitičnega treonina (Thr1) v aktivnem mestu [beta]5i-podenote, nato pa z njim preko elektrofilne >>bojne glave<< tvorile kovalentno vez. Sintetizirali smo tudi šest analognih spojin brez elektrofilnega centra s karboksilnimi zaključki na mestih 3 in 4 piperidina. Z njimi smo nameravali oceniti nekovalentno zaviralno sposobnost sintetiziranih spojin. Kot osnovo za sintezo kovalentnih zaviralcev smo uporabili terc-butiloksikarbonilna (Boc) zaščitena piperidin-3-ilmetilamin in piperidin-4-ilmetilamin. Na piperidinski dušik smo uvajali lipofilne fragmente preko aminske oz. amidne vezi. Izbrani postopek za tvorbo aminskih derivatov je bila reakcija reduktivnega aminiranja z ustreznimi aldehidi. Za sintezo amidov smo uporabili predvsem sinteze s sklopitvenimi reagenti in kislinske kloride. Po odstranitvi zaščitne skupine Boc smo na amin preko amidne vezi pripenjali akrilno oz. cianoocetno kislino. Uspešno smo sintetizirali osem potencialnih kovalentnih zaviralcev imunoproteasoma. Kot osnovo za sintezo kislinskih analogov smo uporabili nipekotinsko in izonipekotinsko kislino, ki smo ju zaščitili v obliki metilnega estra. Uvajanje lipofilnih fragmentov na piperidinski dušik je potekalo enako kot zgoraj. Sledila je še odstranitev metilnega estra z bazično hidrolizo. Biokemijsko ovrednotenje na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani je pokazalo, da končne spojine niso imele znatnih učinkov na preiskovani encim, zato bo potrebna nadaljnja optimizacija.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Mihelčič], 2020
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 26098947

    Povezava(-e):

    https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=118140

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico