VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Študij produktov reakcij med zdravilnimi učinkovinami z aminsko skupino in reaktivnimi nečistotami v pomožnih snoveh = Study of products of reactions of active ingredients comprising amine group and reactive impurities present in excipients : doktorska disertacija
    Robnik, Blaž, farmacevt
    Dobro razumevanje interakcij med zdravilnimi učinkovinami in pomožnimi snovmi, do katerih lahko pride med izdelavo ali shranjevanjem zdravila, je ključnega pomena za uspešen razvoj zdravila. Zelo ... pogoste so interakcije zdravilnih učinkovin z reaktivnimi nečistotami iz pomožnih snovi. Prisotnost reaktivnih nečistot v zdravilih lahko izvira iz procesa izdelave pomožne snovi ali pa je, kot v primeru makrogola 6000, posledica razpada pomožne snovi. Pri razpadu nastali nizkomolekularni aldehidi in organske kisline so problematični predvsem za nizko odmerne zdravilne učinkovine, ki vsebujejo aminsko funkcionalno skupino. Dejavniki, ki vplivajo na hitrost razpada makrogola v trdnih farmacevtskih oblikah, niso v celoti pojasnjeni, kar pripisujemo predvsem dvema razlogoma. Prvi je pomanjkanje poskusov mehanističnega razumevanja razpadnih reakcij v trdnih farmacevtskih oblikah, drugi pa odsotnost primernih metod za testiranje kompatibilnosti. Na primeru zdravilne učinkovine saksagliptin (vsebuje primarno aminsko funkcionalno skupino), ki se zaradi boljše stabilnosti nahaja v tabletni filmski oblogi, smo izvedli celovito stabilnostno testiranje končne farmacevtske oblike. Z minimalnim variiranjem deleža mehčala makrogola 6000 smo dosegli različne porazdelitve razpadnih produktov saksagliptina. S pomočjo statistične evalvacije, kvantnomehanskih izračunov in modeliranja kinetike kemijskih reakcij smo uspeli razložiti in povezati razpad pomožne snovi in zdravilne učinkovine. Ugotovili smo, da poleg koncentracije reaktantov in okoljskih dejavnikov, kot sta temperatura in relativna vlaga, na nastanek razpadnih produktov vpliva predvsem mikro-okoljski pH. Nastanek kislih organskih spojin, ki so posledica razpada makrogola, upočasnjuje glavno razpadno pot saksagliptina - intramolekularno ciklizacijo z nadaljnjo epimerizacijo. Nasprotno velja za paralelno reakcijo N-formiliranja, v kateri prihaja do nastanka N-metanoatne nečistote saksagliptina, ki pa je kislinsko katalizirana. Z regresijo določeni kinetični parametri nam poleg razumevanja mehanizma razpada omogočajo tudi napovedovanje koncentracij posameznih razpadnih produktov v odvisnosti od temperature, relativne vlage in tabletne sestave po času. Pridobljena spoznanja so omogočila razvoj stabilne končne farmacevtske oblike, kar smo še dodatno potrdili s testiranjem stabilnosti na nivoju enostavnih dvokomponentnih zmesi. Drugi razlog za pomanjkljivo razumevanje interakcij zdravilnih učinkovin, ki vsebujejo aminsko funkcionalno skupino, z reaktivnimi nečistotami v pomožnih snoveh je odsotnost primernih metod za testiranje kompatibilnosti. Oksidacijske reakcije nastanka metanala in metanojske kisline ter posledične reakcije N-metiliranja in N-formiliranja zdravilnih učinkovin spadajo med tiste, ki jih s standardnimi metodami Izvleček II testiranja kompatibilnosti težko napovedujemo. Pogoji, katerim sta pomožna snov in zdravilna učinkovina pri standardnih testiranjih izpostavljeni, se namreč razlikujejo od tistih v končnih farmacevtskih oblikah. Predlagamo nov način testiranja kompatibilnosti, ki je hiter, enostaven in sloni na dejanskih razmerjih sestavin zdravila. Pri testiranju paroksetina, zdravilne učinkovine, ki vsebuje sekundarno aminsko funkcionalno skupino, smo s predlagano metodo dosegli primerljive nivoje razpadnih produktov kot pri predhodno testiranih tabletah. Široko uporabnost predlaganega načina stresnega testiranja smo potrdili s testiranjem večjega števila zdravilnih učinkovin z aminskimi skupinami, pri čemer smo poleg celokupne reaktivnosti aminske skupine za reakcije tega tipa ocenjevali tudi nagnjenost zdravilne učinkovine k N-metiliranju oziroma N-formiliranju. S pomočjo simulacij na osnovi postavljenega kinetičnega modela smo razložili tudi vpliv železovega oksida na hitrost razpada makrogola 6000.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [B. Robnik], 2020
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 32346371

    Povezava(-e):

    Repozitorij Univerze v Ljubljani – RUL
    Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.si

    Dostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK



Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Centralna tehniška knjižnica Univerze v Ljubljani Ljubljana CTK na dom 1 izv.
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana Ljubljana NUK v čitalnico 1 izv.
ni za izposojo 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico