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  • Isolamento e determinazione strutturale di composti ad attività inibitoria della trombina da Gloeophyllum odoratum e Amanita virosa
    Martinuzzi, Paolo
    Le malattie cardiovascolari e specialmente le varie forme di trombosi rappresentano la principale causa di morte nelle società occidentali. La formazione di un trombo occlusivo può essere il ... risultato di disordini del normale flusso sanguigno o di unʼeccessiva attivazione delle piastrine, o di un'attivazione fuori norma dei meccanismi di coagulazione del sangue. Il sistema emostatico è responsabile della prevenzione dell'eccessiva perdita di sangue e del ripristino nel minor tempo possibile del normale torrente circolatorio dopo un danno tissutale. Le reazioni a cascata che permettono il meccanismo della coagulazione del sangue coinvolgono delle reazioni di proteolisi catalizzate da diverse serino-proteasi che stanno alla base dell'equilibrio che permette lʼemostasi. Si ritiene, quindi, che intervenendo sui meccanismi che presiedono lʼazione di queste molecole si possa avere ancheun maggior controllo sulle cause che spesso portano ad eventi patologici.La trombina è una glicoproteina appartenente alla classe delle serino-proteasi, che svolge un ruolo centrale nella fase plasmatica del processo di emostasi. Le serino-proteasi coinvolte nel complesso meccanismo dicoagulazione del sangue, come la trombina e il fattore Xa sono emerse quindicome nuovi ed importanti target per un diverso approccio alla terapia antitrombotica. I funghi del phylum Basidiomycota, pur essendo oggetto di notevole interesse scientifico per le loro molteplici proprietà farmacologiche, sono stati finora scarsamente investigati quali inibitori della trombina. Uno studio preliminare, condotto su 95 specie selezionate di funghi, ha evidenziato che gli estratti dei funghi Gloeophyllum odoratum e Amanita virosa presentavano significativa attività inibitoria della trombina edella tripsina. Nellʼambito di uno studio volto ad isolare ed identificare nuovi composti ad attività inibitoria della trombina i funghi Gloeophyllum odoratum e Amanita virosa sono stati oggetto di approfondimento da un punto divista fitochimico, ed a tale scopo sono stati sottoposti ad una serie di frazionamenti che prevedevano il parallelo monitoraggio dellʼattività inibitoria (Bioassay oriented fractionation) . Nel caso del fungo Gloeophyllumodoratum, le procedure di purificazione hanno portato all'isolamento di quattro frazioni significativamente attive per quanto riguarda lʼinibizione della trombina. Sulla base di dati spettroscopici (NMR ;FT-IR) e di spettrometria di massa sono state isolate ed identificate principalmente delle molecole a struttura triterpenica tetraciclica. Tra queste gli acidi 3[alpha]-idrossi-12ß-acetossi-lanosta-8,24-dien-29-oico e l'acido3[alpha]-idrossi-12ß-acetossi-lanosta-24-metilen-8-en-29-oico sono nuovi mentre l'acido trametenolico (acido 3Ž-idrossi-lanosta-8,24-dien-21-oico) e l'acido 15[alpha]-idrossitrametenolico (acido 3Ž,15Ž-diidrossi-lanosta-8,24-dien-21-oico) sono già noti in letteratura. Gli acidi trametenolico, 3[alpha]-idrossi-12ß-acetossi-lanosta-8,24-dien-29-oico e 3Ž,15[alpha-diidrossi-lanosta-8,24-dien-21-oico sono stati poi considerati per il docking sulla trombina ed è stata valutata sperimentalmente, per ciascuno di essi, la costante di equilibrio per lʼinibizione. Le energie libere stimate sono piuttosto simili e correlano con l'attività inibitoria osservata ed i valori di Ki . Sebbene la loro capacità di inibizione non sia così efficace, gli studi di docking suggeriscono come lo scheletro triterpenico potrebbe risultare un utile frammento per la progettazione e la sintesi di potenti inibitori della trombina. Nel caso del fungo Amanita virosa, le procedure di purificazione hanno portato all'isolamento di quattro frazioni, di cui tre consignificativa attività inibitoria della trombina. Sempre sulla base di dati spettroscopici (NMR ; FT-IR) e di spettrometria di massa sono state isolate ed identificate delle miscele di trigliceridi, miscele di acidi grassiliberi e miscele di monoacilgliceroli. Inoltre è stato isolato ed identificato lʼErgosterolo, uno sterolo ubiquitario nei funghi, ancora caratterizzato da unʼattività inibitoria nei confronti della trombina, sebbenenon elevata.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Trieste : Università degli studi di Trieste, 2009
    Jezik - italijanski
    COBISS.SI-ID - 3401073

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