VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih alosteričnih zaviralcev proteina toplotnega šoka 90 = Synthesis of 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole derivatives as allosteric heat-shock protein 90 inhibitors : magistrska naloga : enovit magistrski študij farmacija
    Ferjančič Benetik, Svit
    Proteini toplotnega šoka so ubikvitarne molekule v celici. Njihovo izražanje se poveča, ko je celica izpostavljena povišani temperaturi ali oksidativnemu stresu, ki ga povzročajo reaktivne kisikove ... zvrsti. Osnovna naloga teh proteinov, predvsem poddružine proteinov toplotnega šoka 90 (Hsp90), je vzdrževanje nativne konformacije celičnih proteinov. Še bolj kot zdrave delovanje Hsp90 izkoriščajo rakave celice, ki imajo zaradi spremenjenega genoma več konformacijsko nestabilnih proteinov, ključnih za ohranjanje malignosti. Zato so zaviralci Hsp90 potencialne protitumorne učinkovine, pri čemer se raziskave vse bolj usmerjajo na modulacijo delovanja tega proteina preko vezave v njegovo C-končno regijo. V sklopu magistrske naloge smo sintetizirali in optimizirali serijo C-končnih zaviralcev Hsp90 s 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnim skeletom. Načrtovali smo knjižnici spojin A in B za proučevanje odnosa med strukturo ligandov in njihovim delovanjem (SAR) na rakavih celičnih linijah. Pri knjižnici A smo se osredotočili na optimizacijo substituenta na mestu 2 osnovnega 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnega skeleta. S spremembami dolžine distančnika in uvedbo kiralnih centrov smo želeli ugotoviti predvsem, kateri položaj kationskega centra je za delovanje najugodnejši. Namen knjižnice B pa je bil primerjati različne aromatske sisteme na mestu 6 osnovnega skeleta z vidika velikosti in tvorbe dodatnih interakcij z vezavnim mestom. Na osnovi rezultatov testiranja antiproliferativnega delovanja petih končnih spojin na celični liniji raka dojke MCF-7 smo iz primerjave IC50 spojin 12c in 12a ugotovili, da je na mestu 6 aromatski sistem nujen za aktivnost spojine. Rezultati aktivnosti spojine 12b so pokazali, da je v vezavnem mestu verjetno še dodatna možnost tvorbe vodikove vezi, na vezavo pa pomembno vpliva tudi dodatna substitucija aromatskega obroča. Na mestu 2 je poleg velikosti substituenta z amino skupino pomembna tudi njegova prostorska orientacija. Od vseh testiranih spojin je imela spojina 7f najnižjo vrednost IC50 = 17 %M, kar je še vedno previsoko za potencialno zdravilno učinkovino. Vrednotenje antiproliferativnega delovanja preostalih šestih sintetiziranih spojin (spojine 7a-e, 7h) bo pomagalo razjasniti vpliv dodatnega aromata na mestu 2 in določiti ustrezno razdaljo med osnovnim skeletom in aminsko funkcionalno skupino. S temi ugotovitvami bi rezultati magistrske naloge podali še več ključnih informacij glede odnosa med strukturo liganda in delovanjem 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolnih modulatorjev C-končne domene Hsp90.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [S. Ferjančič Benetik], 2021
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 75825923

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico