VSE knjižnice (vzajemna bibliografsko-kataložna baza podatkov COBIB.SI)
  • Sinteza N-acil-N-(piperidin-4-ilmetil)aminskih zaviralcev imunoproteasoma = Synthesis of N-acyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)amine immunoproteasome inhibitors
    Turšič, Živa
    Ubikvitin-proteasomski sistem je v evkariontskih celicah odgovoren za razgradnjo znotrajceličnih proteinov in vzdrževanje njihove homeostaze. Poleg konstitutivnega proteasoma, ki je odgovoren za ... regulacijo celičnih procesov s selektivno razgradnjo proteinov, poznamo tudi imunoproteasom, ki se nahaja v celicah imunskega izvora in nastane pri vnetju, stresnih in imunskih odzivih. Imunoproteasom ima pomembno vlogo pri razgradnji proteinov, ki so nastali zaradi oksidativnega stresa in vnetnega odziva, ter tako predstavlja pomembno terapevtsko tarčo za zdravljenje vnetnih, rakavih, avtoimunih in nevrodegenerativnih bolezni. Na trgu je že nekaj zaviralcev proteasoma, ki se uporabljajo za zdravljenje, nekateri pa so v postopku kliničnega preizkušanja. Večina izmed njih je neselektivnih in zavirajo več katalitičnih podenot obeh proteasomov, kar je vzrok za številne neželene učinke. Razvoj zaviralcev imunoproteasoma gre v smer sinteze selektivnih nepeptidnih zaviralcev β5i katalitične podenote imunoproteasoma, saj bi se s tem zmanjšala pojavnost neželenih učinkov, povečala metabolna stabilnost zaviralcev, povečala njihova biološko uporabnost in izboljšale fizikalno-kemijske lastnosti. V magistrski nalogi smo načrtovali in sintetizirali N-(4-morfolinobenzil)-1-(piperidin-4-il)metanaminske zaviralce, ki so imeli v strukturi elektrofilno »bojno glavo«, namenjeno zaviranju imunoproteasoma preko tvorbe kovalentne vezi s katalitičnim treoninom v β5i podenoti imunoproteasoma. Po reduktivnem aminiranju ustrezno izbranega amina in aldehida smo dobili vmesni produkt, na katerega smo s postopkom N-aciliranja na nastalo sekundarno aminsko skupino pripenjali različne fragmente, ki so se razlikovali po velikosti in terminalni funkcionalni skupini. Na koncu smo spojinam pod kislimi pogoji odstranili še terc-butilkarbamatno zaščitno skupino. Istovetnost končnih spojin smo potrdili z metodami 1H NMR, HRMS, IR in z 13C NMR. Tako smo uspešno sintetizirali šest končnih spojin, ki smo jih na koncu biokemijsko ovrednotili z merjenjem rezidualne aktivnosti β5i aktivnosti imunoproteasoma v prisotnosti zaviralcev. Nobena od sintetiziranih spojin ni zavirala imunoproteasoma, vendar rezultati pomembno prispevajo k boljšemu razumevanju strukturnih lastnosti zaviralcev tega kemijskega razreda in vplivu strukture na njihovo zaviranje katalitične podenote β5i imunoproteasoma.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [Ž. Turšič], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 97180675

Knjižnica/institucija Kraj Akronim Za izposojo Druga zaloga
Fakulteta za farmacijo, Ljubljana Ljubljana FFALJ v čitalnico 1 izv.
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico