Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Novi pristopi za sintezo α-aminoborovih kislin kot ključnih gradnikov za zaviralce proteasoma = Novel approaches for the synthesis of α-aminoboronic acids as key building blocks for proteasome inhibitors : doktorska disertacija
    Šterman, Andrej, farmacevt
    V uvodnem poglavju tega doktorskega dela so predstavljene obstoječe metode za sintezo α-aminoborovih kislin in njihovih derivatov v obliki preglednega znanstvenega članka. Dodatno je v to poglavje ... vključen še pregledni znanstveni članek o sintezi in uporabnosti acilboranov, saj te spojine, ki so znane komaj dobro desetletje, lahko služijo kot uporaben prekurzor za sintezo α-aminoborovih kislin. V prvem poglavju raziskovalnega dela nato predstavljamo sintezo N-benzil trifluoroborato-iminijevih ionov dvojčkov (BnTIM-ov, ang. N-benzyl trifluoroborateiminium) iz kalijevih aciltrifluoroboratov (KAT-ov, ang. potassium acyltrifluoroborate), ki so najpogostejši tip acilboranov, in benzilamonijevega klorida. V tem delu smo razvili metodo za katalitsko hidrogeniranje BnTIM-ov do N-benzil trifluoroborato-amonijevih ionov dvojčkov (BnTAM-ov, ang. N-benzyl trifluoroborateammonium). Po testiranju različnih katalitskih sistemov se je za najboljšega izkazal akiralni iridijev P^N katalizator, znan kot Crabtreejev katalizator. Reakcija je potekala v metanolu z dodatkom NaO-tBu pri sobni temperaturi in 50 bar vodika, z njo pa smo uspešno sintetizirali usmerjeno knjižnico strukturno raznolikih BnTAM-ov. Ker BnTIM-i obstajajo v E- in Z-obliki, pri čemer prosto prehajajo iz ene v drugo obliko, ni bilo možno razviti učinkovite enantioselektivne metode hidrogeniranja teh spojin. Enantioselektivnost je bila namreč omejena z razmerjem med E- in Z-obliko, ki je pri modelnem TIM substratu znašalo približno 3:1. Izbrane BnTAM-e smo nato uspešno N-odščitili z uporabo paladijevega katalizatorja in visokega tlaka vodika (50 bar) pri 55 °C, pri čemer smo dobili primarne TAM-e (pTAM-e). Te smo z uporabo prebitka SiCl4 pretvorili do α-aminoborovih kislin. V drugem poglavju smo metodologijo iz prvega poglavja bistveno nadgradili. Najprej smo iz KAT-ov in amonijevega klorida kot prvi na svetu v odličnih izkoristkih sintetizirali primarne TIM-e (pTIM-e), ki so stabilne spojine in direktni aza-analogi KAT-ov. Po obsežnem testiranju katalitskih sistemov smo odkrili, da rutenijev katalizator [(R,R)-TethTsDpen-RuCl] učinkovito katalizira hidrogeniranje modelnega pTIM-a do pTAM-a, pri čemer je reakcija visoko kemo- in enantioselektivna, saj pTIM-i nimajo možnosti geometrijske izomerije. Reakcija je potekala v zmesi metanola in vode pri sobni temperaturi in 20 bar vodika brez aditivov. Po tej metodi smo uspešno pripravili nabor strukturno različnih pTAM-ov v odličnih izkoristkih in z enantiomernim razmerjem (e.r.) do 99:1. S tem smo se tudi izognili dodatnemu koraku N- odščite, za pretvorbo trifluoroboratne skupine do boronske kisline pa smo razvili popolnoma novo metodo. Uporabili smo nestrupeni heksametildisiloksan (HMDSO) v zmesi vodne raztopine HCl in metanola ter tako izolirali čiste α-aminoborove kisline zgolj z uparevanjem reakcijske zmesi. Prikazali smo še pretvorbo izbrane α-aminoborove kisline do bortezomiba in iksazomiba, kar predstavlja eno najenostavnejših in najhitrejših metod za sintezo teh učinkovin. Tretje poglavje opisuje nove analoge bortezomiba, ki smo jih pripravili z enostavno sintezo na trdnem nosilcu iz enantioobogatenih α-aminoborovih kislin, predstavljenih v prejšnjem poglavju. Te spojine smo ovrednotili na vseh šestih podenotah konstitutivnega proteasoma (cCP) in imunoproteasoma (iCP). Večina spojin je kljub spremembi stranske skupine ohranila zaviralno aktivnost v nizko nanomolarnem območju, pri čemer je, za razliko od bortezomiba, več spojin izkazovalo selektivnost v smeri zaviranja različnih podenot iCP. Posebej selektiven zaviralec iCP je spojina s 4-klorofenilno stransko skupino, ki enako dobro zavira β5i in β1i podenoti, medtem ko sta spojini z bifenilno in ciklopropilno stransko skupino selektivni za β5c in β5i podenoti. Te spojine so zaradi dobre aktivnosti in selektivnosti obetavni kandidati za nadaljnje študije, obenem pa bodo omogočile poglobljeno razumevanje funkcije različnih podenot proteasoma.
    Vrsta gradiva - disertacija ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [A. Šterman], 2022
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 103977731

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
dr 615.4 ŠTERMAN ANDREJ Novi 0000000343
IN: 0017210 Knjižnica
dr 615.4 ŠTERMAN ANDREJ Novi 343
IN: 0017210 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico