Eksperimentalno in računsko ovrednotenje vpliva povezovalnih heteroatomov v 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onih na zaviranje človeške DNA topoizomeraze IIα = Experimental and computational investigation of the linker heteroatom influence in 4,6-substituted 1,3,5-triazin-2(1H)-ones on inhibitory activity against human DNA topoisomerase IIα : [enoviti magistrski študijski program Farmacija]
Tomšič, Gašper, 1999-
Rak je stalni spremljevalec večceličnega življenja in pogost vzrok smrti, zaradi katerega umre približno 10 milijonov ljudi letno. Razred 4,6-substituiranih 1,3,5-triazin-2(1H)-onov je bil razvit kot ...nova možnost zaviranja človeške DNA topoizomeraze IIα (topo IIα), ki je uveljavljena tarča kemoterapije zaradi vloge pri replikaciji DNA in posledično delitvi celic. V magistrski nalogi smo žveplova atoma, ki povezujeta substituenta na mestih 4 in 6 s triazinonskim obročem, zamenjali za kisikova, da bi izboljšali fizikalno-kemijske lastnosti spojin ter ovrednotili vpliv povezovalnih atomov na topo IIα zaviralno aktivnost. Sintezo tarčnih spojin smo izvedli po novem postopku s tvorbo etrov na trikloro-1,3,5-triazinu ter sledečo pretvorbo klorotriazina v triazinon. Sintetizirali smo pet O-triazinonov 8-12, med katerimi sta dva neposredna analoga že predhodno ovrednotenih S-triazinonov. Istovetnost spojin smo preverili z NMR in HRMS-ESI spektrometričnimi metodami. Najboljšo topo IIα zaviralno aktivnost sta izkazali spojini 9 in 10. Ker je spojina 9 neposredni analog S-triazinona 13, smo ugotovili, da zamenjava povezovalnih atomov nakazuje manjše znižanje topo IIα zaviralne aktivnosti ter izboljšanje fizikalno kemijskih lastnosti. Za par analognih spojin 9 in 13 smo izvedli še simulacijo molekulske dinamike v dolžini 2 µs. Analize trajektorij z dinamičnimi farmakofori in izračuni proste energije vezave so pokazale, da je O-triazinon 9 v aktivnem mestu za ATP (adenozin trifosfat) bolj gibljiv kot njegov S-analog 13 ter večino časa zavzema tudi drugačno vezavno pozo, ki preko interakcije s Tyr151 lahko rigidizira segmenta tarčnega proteina. Ugotovili smo tudi pomembnost molekul vode pri vezavi O-triazinona ter v ta namen razvili novo metodo za izračun dinoforonih modelov, ki omogoča bolj celosten uvid v medmolekulsko prepoznavanje kot dosedanje metode. Razvita metodologija bo uporabna tudi za analizo dinofornih modelov pri drugih sistemih protein-ligand. Z raziskavami smo razširili poznavanje odnosa med strukturo in delovanjem tega razreda spojin in pripomogli k racionalnemu načrtovanju nadaljnjih korakov optimizacije teh obetavnih katalitičnih zaviralcev topo IIα.
Vrsta gradiva - magistrsko delo
; neleposlovje za odrasle
Založništvo in izdelava - Ljubljana : [G. Tomšič], 2023
Bibliografsko gradivo je bilo uspešno dodano na polico.
Dodajanje bibliografskega gradiva na polico ni uspelo.
Gradivo je že na polici.
Trajna povezava
URL:
Faktor vpliva
Dostop do baze podatkov JCR je dovoljen samo uporabnikom iz Slovenije. Vaš trenutni IP-naslov ni na seznamu dovoljenih za dostop, zato je potrebna avtentikacija z ustreznim računom AAI.
Leto
Faktor vpliva
Izdaja
Kategorija
Razvrstitev
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Izberite knjižnično izkaznico:
Baze podatkov,
v katerih je revija indeksirana
Ime baze podatkov
Področje
Leto
Povezave do osebnih bibliografij avtorjev
Povezave do podatkov o raziskovalcih v sistemu SICRIS
Storitev za pridobivanje naslova trenutno ni dostopna, prosimo, poskusite še enkrat.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrano prevzemno mesto in naslov za dostavo ter dokončali postopek rezervacije.
S klikom na gumb "V redu" boste potrdili zgoraj izbrani naslov za dostavo in dokončali postopek rezervacije.
Obvestilo
Trenutno je storitev za avtomatsko prijavo in rezervacijo nedostopna. Gradivo lahko rezervirate sami na portalu Biblos ali ponovno poskusite tukaj kasneje.
Citiranje
Funkcionalnost trenutno ni na voljo. Prosimo, poskusite kasneje.
