Fakulteta za farmacijo, Ljubljana (FFALJ)
  • Analiza farmakogenetskih dejavnikov pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo na terapiji s tiopurini = Analysis of pharmacogenetic factors in patients with acute lypmhoblastic leukemia undergoing thiopurine therapy : magistrski študijski program Laboratorijske biomedicine
    Vrevc Žlajpah, Jaka
    Akutna limfoblastna levkemija predstavlja 80 % vseh primerov levkemij otroške populacije. Bolniki med najdaljšo, vzdrževalno fazo zdravljenja prejemajo dnevne odmerke 6-merkaptopurina in tedenske ... odmerke metotreksata, ki so izračunani glede na telesno površino pacientov in se prilagajajo glede na koncentracije levkocitov ter pojavljanje hudih neželenih učinkov. Posamezniki se na tako predpisano terapijo odzivajo precej raznoliko. Za pojasnitev tovrstne interindividualne variabilnosti v odzivu na tiopurinsko terapijo smo v študiji na slovenski pediatrični populaciji preučevali vpliv potencialnih genetskih in drugih dejavnikov na varnost in učinkovitost vzdrževalne terapije akutne limfoblastne levkemije. Kandidatni geni so bili nosilci zapisa za encime v metabolizmu 6-merkaptopurina, čezmembranskem transportu metotreksata, v folatnem in metioninskem ciklu. Potek vzdrževalne terapije smo ovrednotili z izračunom razmerja med prejetim in izračunanim odmerkom 6-merkaptopurina, tako na dnevni ravni kot na ravni kumulativnih odmerkov med vzdrževalno terapijo. Pred uvedbo Bonferroni korekcije za multiplo testiranje sta bila variantna alela v ABCC2 (rs717620) in MTHFD1 (rs2236225) po dominantnem modelu povezana s prejemanjem višjih odmerkov od izračunanih. ABCC2 (rs717620) je ostal značilen dejavnik poteka tiopurinske terapije tudi po pretvorbi razmerja na ravni kumulativnih odmerkov v kategorično spremenljivko (fenotipsko slabi presnavljalci pod 0,9; med 0,9 in 1,1 fenotipsko normalni presnavljalci ter nad 1,1 fenotipsko hitri presnavljalci). V genu TPMT, ki je glavni farmakogenetski dejavnik tiopurinske terapije, najpogostejših klinično pomembnih alelov TPMT*3C, TPMT*3A in TPMT*2 nismo našli. S sekvenciranjem naslednje generacije smo med 6 različicami, ki so že poročane v farmakogenetski bazi PharmGKB, našli eno sinonimno različico (rs17839843), ki bi lahko bila povezana s povečano encimsko aktivnostjo. Dodatno smo identificirali še 4 intronske različice, ki še niso bile poročane v bazi PharmGKB, in sta jih vsaj 2 napovedna modela v bioinformacijskem orodju PredictSNP označila kot škodljive (rs114611199, rs146407521, rs2518469 in rs1024721139). Nadalje smo prvič v slovenski populaciji bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo določali prisotnost različic v genu NUDT15 in določili 4 polimorfizme v odsekih, ki vključujejo ekson 1 in 3 (rs45465203, rs116855232, rs61746486, rs116855232). Po analizi z napovednimi modeli in spletnimi bazami podatkov sta se kot najpomembnejši izkazali intronski različici rs45465203 in drugačnosmiselna različica rs116855232. Frekvenci variantnih alelov rs61746486 in rs116855232 sta za faktor 10 višji od tistih, poročanih v literaturi za splošno evropsko populacijo. Med negenetskimi dejavniki je s potekom vzdrževalne tiopurinske terapije povezana razvrstitev v skupino tveganja, kjer skupini s standardnim in srednjim tveganjem prejmeta odmerke značilno bližje predvidenim kot v skupini z visokim tveganjem. Na 15 preiskovancih smo razvili preliminarni napovedni model za vrednost razmerja med prejetimi in izračunanimi kumulativnimi odmerki 6-merkaptopurina, ki po metodi izbora najprimernejšega modela AIC vsebuje spremenljivke skupina tveganja IR in HR, genotip MTHFD1 (rs2236225) po dominantnem modelu in prilagojeno vsoto variantnih alelov TPMT. Ugotovitve in opažanja v magistrski nalogi so lahko smernice za nadaljnje raziskave na večjem vzorcu bolnikov.
    Vrsta gradiva - magistrsko delo ; neleposlovje za odrasle
    Založništvo in izdelava - Ljubljana : [J. Vrevc Žlajpah], 2023
    Jezik - slovenski
    COBISS.SI-ID - 164813571

Signatura – lokacija, inventarna št. ... Status izvoda Rezervacija
Knjižnica
mlab 0000000616 Žlajpah V. J. Analiza 0000000340
IN: 0017778 Knjižnica
mlab 616 Žlajpah V. J. Analiza 340
IN: 0017778 		prosto - za čitalnico
loading ...
loading ...
loading ...

Vnos na polico