The SAFEHEART study was designed to analyze the situation of familial heterozygous hypercholesterolemia (FHH) and improve knowledge of this disease in Spain. Our objective was to determine the incidence rate of cardiovascular events, the estimated risk of developing an event and its modification, the use of lipid-lowering treatment, and the achievement of low-density lipoprotein cholesterol targets in patients with FHH. SAFEHEART is a prospective, open, multicenter, nationwide cohort study, with long-term protocol-based follow-up in a population of individuals with molecularly-characterized FHH. We analyzed patients older than 18 years with complete follow-up. We included 2648 patients with FHH. The median follow-up was 6.6 (4.8-9.7) years. The overall incidence rate of cardiovascular events was 1.3 events/100 patient-years. After the follow-up, the 10-year estimated risk of developing a cardiovascular event was reduced from 1.6% to 1.3% (P <.001). In the last follow-up, 20.6% and 22.2% of the patients in primary and secondary prevention achieved low-density lipoprotein cholesterol values <100mg/dL and <70mg/dL, respectively. This study was performed in the largest population of patients with FHH in Spain. We identified the incidence rate of cardiovascular events, the estimated risk of developing a cardiovascular event and its modification, the achievement of low-density lipoprotein cholesterol targets, and the therapeutic management in this population. Although the cardiovascular risk of FHH is high, appropriate treatment reduces the likelihood of an event. Clinical trial registration: http://www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT02693548. El estudio SAFEHEART se diseñó para analizar la situación y mejorar el conocimiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH) en España. Nuestro objetivo es determinar la tasa de incidencia de eventos cardiovasculares, el riesgo estimado de sufrir un evento y su modificación, el empleo de tratamiento hipolipemiante y la consecución de objetivos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad en pacientes con HFH. El SAFEHEART es un estudio prospectivo de cohorte, abierto, multicéntrico, de escala nacional, con seguimiento protocolizado a largo plazo en una población de HFH caracterizada molecularmente. Se analizó a los pacientes mayores de 18 años con seguimiento completo. El análisis en este estudio se hizo con 2.648 pacientes con HFH. La mediana de seguimiento fue de 6,6 (4,8-9,7) años. La tasa de incidencia general de eventos cardiovasculares fue de 1,3 eventos/100 pacientes-año. El riesgo estimado de sufrir un evento cardiovascular a 10 años se redujo en el seguimiento, y pasó del 1,6 al 1,3% (p <0,001). En el último seguimiento, el 20,6 y el 22,2% de los pacientes en prevención primaria y secundaria consiguieron un colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad <100 y <70mg/dl respectivamente. En este estudio se muestra la tasa de incidencia de eventos cardiovasculares, el riesgo estimado de sufrir un evento cardiovascular en la mayor población de pacientes con HF en España, así como su modificación, la consecución de objetivos en colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y su tratamiento. Aunque el riesgo cardiovascular de la HFH es elevado, un adecuado tratamiento reduce la probabilidad de sufrir un evento. Estudio registrado en ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT02693548).