-
Novi radiooznačeni antagonisti holecistokinin-2/gastrinskega receptorja = Novel radiolabelled cholecystokinin-2/gastrin receptor antagonists : doktorska disertacijaNovak, Doroteja, 1993-, farmacevtkaZaradi prekomernega izražanja holecistokininskega-2/gastrinskega receptorja (CCK2R) na površini celic nekaterih vrst tumorjev predstavlja CCK2R privlačno tarčo za razvoj radiooznačenih ligandov. ... Razvoj teh je v zadnjih letih še vedno v največjem obsegu omejen na razvoj radiooznačenih agonistov na osnovi minigastrina. Analoge minigastrina pesti nizek privzem v tumor in/ali visoko zadrževanja v ledvicah, pa tudi možnih potencialnih stranskih učinkov. Slednjim bi se lahko izognili z uporabo radiooznačenih antagonistov, zato je bil glavni cilj doktorske disertacije načrtovati, sintetizirati in biološko ovrednotiti nove radiooznačene antagoniste CCK2R. S primerjavo radiooznačenih antagonistov in agonistov CCK2R smo skušali odgovoriti na vprašanje, ali so antagonistično delujoči radiooznačeni ligandi CCK2R primernejši za nadaljnji razvoj od radiooznačenega agonista PP11, ki se trenutno nahaja v kliničnem preskušanju. Nove radiooznačene antagoniste CCK2R smo tako načrtovali na osnovi nizkomolekularnega antagonista CCK2R - nastorazepida/Z360, ki smo ga funkcionalizirali z ustreznim distančnikom, katerega dolžino smo določili na podlagi homolognega modeliranja in molekulskega sidranja in silico, ter bifunkcionalnim kelatorjem DOTA, ki bi že v osnovi omogočal teranostični pristop. Literaturne izhodne spojine smo v nadaljevanju poskusili optimizirati s podaljšanjem distančnika s polietilenglikolnim distančnikom različnih dolžin, identifikacijo ključnih aminokislinskih preostankov v distančniku in zamenjavo bifunkcionalnega kelatorja. Vsem sintetiziranim in analitsko ovrednotenim spojinam (RP-HPLC, ESI-MS, HRMS) smo v celičnem funkcijskem testu na celični liniji A431-CCK2R+ potrdili antagonistične lastnosti z določanjem vrednosti IC50 ter jih v nadaljevanju uspešno radioaktivno označili z različnimi radionuklidi - z galijem-68 (68Ga), z indijem-111 (111In) in lutecijem-177 (177Lu). Radioaktivno označenim spojinam smo določili vrednosti logD7,4, stabilnost v humanem serumu in obseg vezave na beljakovine seruma, pri čemer so pripravljene spojine izkazovale izboljšano hidrofilnost v primerjavi z izhodno spojino, visoko metabolno stabilnost in ugoden obseg vezave na beljakovine seruma. Na celični liniji A431-CCK2R+ so izbrani radiooznačeni antagonisti pri primerljivih vrednostih konstante disociacije izkazovali višji ali primerljiv obseg privzema in zadrževanja v celice z izraženim CCK2R kot radiooznačen agonist PP11. Za radiooznačene antagoniste so vrednosti maksimalnega obsega vezave (Bmax) signifikantno višje od Bmax za radiooznačen agonist PP11. Omenjene razlike v ovrednotenju in vitro med radiooznačenimi antagonisti in agonistom so se izrazile tudi pri slikovnem prikazu PET/CT za z galijem-68 (68Ga) radiooznačena antagonista in biodistribuciji in vivo, kjer sta izbrana z lutecijem-177 (177Lu) radiooznačena antagonista izkazovala znatno višji privzem v tumor kot [177Lu]Lu-PP11. Na podlagi rezultatov ovrednotenja in vitro in in vivo lahko zaključimo, da pripravljeni antagonisti CCK2R predstavljajo ustrezno podlago za nadaljnji razvoj radiooznačenih ligandov CCK2R ter da agonistično delovanje ni predpogoj za zagotavljanje visokega privzema v tumorske celice in tumorje z izraženim CCK2R.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [D. Novak], 2021Language - slovenian, englishCOBISS.SI-ID - 80452867
Link(s):
Repository of the University of Ljubljana – RUL
Digitalna knjižnica Slovenije - dLib.siDostop z namenskih računalnikov v prostorih NUK
Author
Novak, Doroteja, farmacevtka, 1993-
Other authors
Anderluh, Marko |
Kolenc, Petra, 1976-
Topics
Farmacevtska kemija |
Disertacije |
Tumorji |
holecistokininski-2/gastrinski receptor |
holecistokininski-1 receptor |
radionuklidi |
analog minigastrina |
antagonisti CCK2R |
sinteza na trdnem polimernem nosilcu
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Reserve material at the desired pickup location.
Pickup location |
Material status | Reservation |
---|---|---|
Central Technological Library of the University of Ljubljana |
available - outside loan, loan period: 14 days
|
Call number – location, accession no. ... |
Copy status |
---|---|
0000052047/0000002618 Skladišče IN: 320220183 52047/2618 Skladišče IN: 320220183 |
available - outside loan, loan period: 14 days
|
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
![loading ... loading ...](themes/default/img/ajax-loading.gif)
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Novak, Doroteja, farmacevtka, 1993- | 50623 |
Anderluh, Marko | 21456 |
Kolenc, Petra, 1976- | 23364 |
Select pickup location:
Material pickup by post
Notification
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Please wait a moment.