Sinteza in vrednotenje α-haloketo derivatov toloksatona kot kovalentnih zaviralcev monoamin oksidaze A = Synthesis and evaluation of α-haloketo toloxatone derivatives as covalent monoamine oxidase A inhibitors : Uniform Master's Study Programme Pharmacy
Šajina, Julijana
Monoamin oksidaza (MAO) je mitohondrijski membranski encim, ki katalizira reakcijo oksidativne deaminacije in se nahaja v različnih tkivih človeškega telesa. MAO znižuje koncentracije živčnih ...prenašalcev in je tako povezana z nastankom in potekom bolezni, kot sta Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen ter številne druge bolezni živčnega sistema. Poznani sta dve izoobliki encima, MAO-A in MAO-B, ki se med seboj razlikujeta v obliki aktivnega mesta in v aminokislinski zanki pri vhodu v aktivno mesto. Glede na strukturne razlike med aktivnima mestoma humane (h)MAO-B, ki je ploščato in podolgovato, in hMAO-A, ki je okroglo, lahko načrtujemo selektivne zaviralce posameznega izoencima. V magistrski nalogi smo načrtovali in sintetizirali tarčne kovalentne zaviralce hMAO-A, ki bi se s kovalentno vezjo vezali na aminokislinska ostanka Cys321 oziroma Cys323. Tarčne kovalentne zaviralce najpogosteje načrtujemo na osnovi že znanega zaviralca izbrane biološke tarče, ki mu na ustrezno mesto v strukturi dodamo elektrofilno bojno glavo. Kot osnovno strukturo za uvajanje elektrofilnih bojnih glav smo izbrali reverzibilen zaviralec hMAO-A toloksaton in mu na meta oziroma para pozicijo benzenovega obroča, glede na oksazolidin-2-on, uvedli različne α-halometilketone oziroma oksoaldehid. Spojinam smo v biokemijskem testu določili zaviralno aktivnost na obeh izooblikah MAO in posredno preko časovne odvisnosti zaviranja ter testa reverzibilnosti preverili ali spojine kažejo značilnosti kovalentnega zaviranja. Sintetizirali smo 12 spojin, z različnimi spektroskopskimi oziroma kromatografskimi tehnikami potrdili njihovo identiteto in čistost ter jih ovrednotili v sklopljenem biokemijskem testu, ki je pokazal, da 11 spojin zavira vsaj eno izoobliko encima MAO, kar 9 spojin pa ima boljše zaviralne aktivnosti v primerjavi z izhodnim toloksatonom. Glede odnosa med strukturo in delovanjem lahko trdimo, da so para derivati boljši zaviralci v primerjavi z ustreznimi meta analogi. Rezultati testa reverzibilnosti ter odsotnost časovno-odvisnega zaviranja hMAO so pokazali, da so spojine z veliko verjetnostjo reverzibilni in nekovalentni zaviralci tako hMAO-A kot tudi hMAO-B encima. Z izbiro alternativnih kovalentnih bojnih glav, ki se tipično uporabljajo za ciljanje cisteinskih ostankov, bi lahko z uporabo računalniških pristopov načrtovali dodatne tarčne kovalentne zaviralce na osnovi strukture toloksatona.
Type of material - master's thesis
; adult, serious
Publication and manufacture - Ljubljana : [J. Šajina], 2022
It was not necessary to add the material to the shelf.
Bibliographic material was successfully added on shelf.
Adding bibliographical material on shelf was not successful.
Material is already on the shelf.
Permalink
URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year
Impact factor
Edition
Category
Classification
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
JCR
SNIP
Select the library membership card:
DRS,
in which the journal is indexed
Database name
Field
Year
Links to authors' personal bibliographies
Links to information on researchers in the SICRIS system
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
