Faculty of Pharmacy, Lj. (FFALJ)
-
Sinergistično delovanje zaviralcev proteasoma in imunoproteasoma z zaviralci receptorske poti limfocitov B na celicah kronične limfocitne levkemije = Synergistic activity of proteasome and immunoproteasome inhibitors with B-cell receptor pathway inhibitors in chronic lymphocytic leukemia cells : enoviti magistrski študijski program FarmacijaBurnik, TilenKronična limfocitna levkemija (KLL) je najpogostejša oblika levkemije v zahodnem svetu. V zadnjem času je zdravljenje z majhnimi tarčnimi molekulami praktično v celoti nadomestilo kemoterapijo, ... vendar pa tudi pri tarčni terapiji prihaja do pojava neželenih učinkov in odpornosti. V magistrski nalogi smo se tako osredotočili na proteasom (cP) in imunoproteasom (iP) kot potencialni tarči pri zdravljenju KLL. Pokazali smo, da neselektivni zaviralci cP zavirajo tako cP kot tudi iP, selektivni zaviralci iP pa so iP zavrli od 10 (ONX-0914) do 300-krat (M3258) močneje kot cP. Zaviralci cP in iP na celičnih linijah ter na primarnih celicah KLL delujejo časovno in koncentracijsko citotoksično. Kot najbolj citotoksičen se je na celicah KLL izkazal zaviralec cP karfilzomib (CFZ), ki je vrednost EC50 po 48 urah dosegel pri 1,6 nM. Sledila sta mu ONX-0914 ter bortezomib z 8,5 nM, oziroma 9,8 nM. Zaviralci cP in iP na celice KLL delujejo neodvisno od genetskih sprememb in so primerljivo citotoksični tudi na celicah bolnikov z napovedno najbolj neugodnima spremembama delecijo 17p in nemutiranim genom IGHV. Njihovo delovanje je tudi dokazano selektivno, saj so na mononuklearnih celicah periferne krvi zdravih prostovoljcev vrednost EC50 izražali pri 2,5-krat (CFZ), oziroma 8-krat (ONX-0914) višji koncentraciji kot na celicah KLL. Pokazali smo, da zaviralci cP in iP prožijo od kaspaz odvisno celično smrt. Proženje programirane celične smrti se je izkazalo tudi kot njihov glavni mehanizem delovanja. Proteasom ima pomembno vlogo pri aktivaciji NFκB signalne poti, ki je pri KLL konstitutivno aktivna. Na poročevalskih celicah Ramos-Blue zaviralci cP in iP na koncentracijsko odvisen način zavirajo s TNF-α aktivirano signalno pot NFκB. To smo potrdili tudi na celičnih linijah ter primarnih celicah KLL, kjer sta CFZ in ONX-0914 uspešno zavrla prenos NFκB v jedro celic. Na koncu smo na celicah KLL pokazali tudi, da ob sočasnem tretiranju celic s tarčnimi zdravili ibrutinibom, akalabrutinibom, idelalizibom, duvelizibom in venetoklaksom ter zaviralci cP in iP CFZ, ONX-0914 in M3258 dosežemo tudi sinergistično citotoksičnost. Zaznali smo tudi, da zaviralci cP in iP ojačajo delovanje tarčnih zdravil na celicah bolnikov, ki se na terapijo s tarčnimi zdravili slabo odzivajo. Konstitutivni proteasom in imunoproteasom smo prepoznali kot pomembni novi tarči pri KLL ter zaviralce cP in iP kot potencialne nove učinkovine za zdravljenje bolnikov s KLL.Type of material - master's thesis ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [T. Burnik], 2022Language - slovenianCOBISS.SI-ID - 123745027
Author
Burnik, Tilen
Other authors
Mlinarič-Raščan, Irena |
Avsec, Damjan, farmacevt, 1993-
Topics
Kronična limfocitna levkemija |
konstitutivni proteasom |
imunoproteasom |
karfilzomib |
ONX-0914 |
NFκB |
sinergizem
Call number – location, accession no. ... |
Copy status | Reservation |
---|---|---|
Knjižnica emšf 0000000616 BURNIK TILEN Sinergisti 0000001146 IN: 0017437 Knjižnica emšf 616 BURNIK TILEN Sinergisti 1146 IN: 0017437 |
available - reading room
|
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Burnik, Tilen | 57938 |
Mlinarič-Raščan, Irena | 12443 |
Avsec, Damjan, farmacevt, 1993- | 52092 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: