(UL)
-
Vrednotenje knjižnic fragmentov in njihova uporaba za odkrivanje obetavnih spojin zadetkov na encimskih tarčah = Evaluation of fragment libraries and their use for the discovery of promising hit compounds on enzyme targets : doktorska disertacijaProj, MaticOdkrivanje novih učinkovin je zapleten in dolgotrajen proces, ki je skozi zgodovino doživel pomemben napredek. Razvil se je od naključnih odkritij, pogosto iz naravnih proizvodov, do sodobnih ... pristopov, ki so bolj sistematični in temeljijo na rešetanjih kemijskih knjižnic ali racionalnem načrtovanju. V zadnjih desetletjih se je načrtovanje novih učinkovin na osnovi fragmentov izkazalo kot uspešen pristop in dobra alternativa rešetanjem visoke zmogljivosti. Začne se z rešetanjem majhnih, strukturno enostavnih spojin, ki predstavljajo dobra izhodišča za optimizacijo delovanja in povečevanje strukture do spojin vodnic. V doktorski disertaciji smo raziskali potencial rešetanja fragmentov za odkrivanje obetavnih spojin zadetkov na tarčah, ki jih preiskujemo na fakulteti. Pripravili smo knjižnico več kot 1.000 fragmentov in ovrednotili njihovo delovanje z različnimi biokemijskimi testi. Razvili smo delovni tok za temeljito vrednotenje zadetkov, s katerim lahko izločimo lažno pozitivne rezultate rešetanj. Zajema potrditev čistosti in identitete, eksperimentalno vrednotenje topnosti, reaktivnosti in redoks aktivnosti. Dodatno smo potrdili vezavo oz. delovanje obetavnih zadetkov z ortogonalno metodo. Do sedaj znani testi za določanje redoks aktivnosti niso imeli zadostne zmogljivosti ali niso bili primerni za rešetanje raznolikih kemijskih knjižnic. Z razširjenim naborom pozitivnih kontrol smo jih optimizirali in pripravili protokole, s katerimi lahko zaznavamo različne mehanizme redoks aktivnosti. Pokazali smo široko uporabnost testov, in sicer za vrednotenje spojin zadetkov, že znanih bioaktivnih spojin in kemijskih sond, za razvoj kovalentnih fragmentov in spojin z elektrofilnimi bojnimi glavami. Najbolj obetavne rezultate rešetanja knjižnice fragmentov smo dosegli na bakterijskem encimu D-alanin:D-alanin ligaza in podenoti ß5i imunoproteasoma. Poleg tega smo raziskali alternativne pristope k rešetanju fragmentov, vključno z virtualnim rešetanjem in uporabo kemijskih knjižnic kodiranih z DNA. V vseh primerih je bilo vrednotenje zadetkov ozko grlo in ključen korak za nadaljnji uspeh. S širšo analizo rezultatov rešetanja fragmentov na različnih tarčah smo ugotovili, da je treba biti pozoren na spojine s tiazolnim skeletom, ki zaradi reaktivnosti pogosto lahko izkazujejo nespecifično delovanje.Type of material - dissertation ; adult, seriousPublication and manufacture - Ljubljana : [M. Proj], 2023Language - slovenian, englishCOBISS.SI-ID - 158004995
Author
Proj, Matic
Other authors
Frlan, Rok
Topics
Zdravila |
Zdravilne učinkovine |
odkrivanje učinkovin |
načrtovanje učinkovin na osnovi fragmentov |
knjižnice fragmentov |
vrednotenje zadetkov |
reaktivnost |
redoks aktivnost
Library | Call number – location, accession no. ... | Copy status |
---|---|---|
Faculty of Pharmacy, Lj. | Knjižnica dr 615 PROJ MATIC Vrednotenje 366 IN: 0017734 |
available - reading room |
Shelf entry
Permalink
- URL:
Impact factor
Access to the JCR database is permitted only to users from Slovenia. Your current IP address is not on the list of IP addresses with access permission, and authentication with the relevant AAI accout is required.
Year | Impact factor | Edition | Category | Classification | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP | JCR | SNIP |
Select the library membership card:
If the library membership card is not in the list,
add a new one.
DRS, in which the journal is indexed
Database name | Field | Year |
---|
Links to authors' personal bibliographies | Links to information on researchers in the SICRIS system |
---|---|
Proj, Matic | 52376 |
Frlan, Rok | 26512 |
Source: Personal bibliographies
and: SICRIS
Select pickup location:
Material pickup by post
Delivery address:
Address is missing from the member's data.
The address retrieval service is currently unavailable, please try again.
By clicking the "OK" button, you will confirm the pickup location selected above and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the above pickup location and delivery address, and complete the reservation process.
By clicking the "OK" button, you will confirm the address selected above and complete the reservation process.
Notification
Automatic login and reservation service currently not available. You can reserve the material on the Biblos portal or try again here later.
Subject headings in COBISS General List of Subject Headings
Select pickup location
The material from the parent unit is free. If the material is delivered to the pickup location from another unit, the library may charge you for this service.
Pickup location | Material status | Reservation |
---|
Reservation in progress
Please wait a moment.
Reservation was successful.
Reservation failed.
Reservation...
Membership card:
Pickup location: